在过去的十年中， PARP抑制剂（PARPi）和免疫检查点抑制剂（ICIs）已经改变了多种癌症的治疗格局。ICIs获批了包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌和霍奇金淋巴瘤等多种恶性肿瘤的适应症。最近，PARPi单药作为维持治疗手段，在携带BRCA胚系突变的肿瘤（如卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌）中显示了显著的临床活性。然而，尽管PARPi和ICIs在肿瘤治疗领域取得了重大进展，但部分患者接受PARPi或ICIs单药治疗的临床获益仍然有限，因此联合治疗的需求应运而生。
最近在Cancers (Basel)（IF：6.126）发表的一篇综述：“CombinedPARP Inhibition and Immune Checkpoint Therapy in Solid Tumors”详细总结了PARPi与ICIs联用的基础和转化生物学研究，临床前数据和部分临床试验的初步结果。
在细胞的生命过程中，许多内源性及外源性因素都会导致DNA损伤。DNA损伤修复是保持基因组完整性和防止癌症出现的关键过程。DNA单链断裂（SSB）损伤的修复主要通过三种途径进行: (1) 碱基切除修复（Base Excision Repair，BER）；(2) 核苷酸剪切修复通路（NucleotideExcision Repair，NER）和 (3) 错配修复通路（Mismatch Repair，MMR）。而DNA双链断裂(DSB)则通过另外两种途径进行修复: (1) 同源重组修复通路（Homologous RecombinationRepair，HRR）和 (2) 非同源末端连接通路（ Nonho-mologous End-joining，NHEJ）。PARP1/2酶是DDR通路中核心的DNA损伤传感器和信号换能器，可特异性地识别DNA断裂末端并结合，是一种重要的DNA修复酶。PARPi的作用机制简单来说就是“合成致死” (如Figure1所示)。在PARPi的作用下，DNA单链断裂不断积累，如果进入DNA复制叉 (replication folks)，DNA单链断裂就转变成DNA双链断裂。正常细胞则启动同源重组修复（HRR)来完成DSB的修复。在某些肿瘤细胞中若存在HRR缺陷 （例如：BRCA1/2 突变），DSB就无法被修复，从而导致细胞死亡。
尽管PARPi在一些肿瘤患者的治疗中取得了进展，但获得性耐药依然是常见的临床现象。通过大量的临床前研究，一些耐药机制逐渐被阐明，并主要分为四类：1. 不同的机制导致的同源重组功能的重新激活。例如，HRR通路的一些关键基因：BRCA1/2, RAD51C/D及PALB2等的二次回复突变；2. 促进非同源末端连接（NHEJ）功能的p53结合蛋白1(53BP1)的缺失，会使得在BRCA1缺失的肿瘤中HRR正常化，导致PARPi耐药；3. PARP1的DNA结合区域的突变；4.ABC转运蛋白的表达上调，例如P糖蛋白外排泵会削弱PARPi的作用效力。目前针对PARPi的大量临床前和临床研究，都集中在扩大响应者范围，克服获得性耐药，以及提高PARPi疗效方面，包括PARPi在内的联合治疗开发是实现这些目标的一个潜在手段。
肿瘤突变负荷，即TMB，代表蛋白编码区的非同义突变分布的密度，单位为mutations/mb。TMB越高，肿瘤细胞产生的新抗原的种类和数量越多，被免疫系统识别的概率越大。已有大量文献报导发现TMB的水平与PD-1/L1单抗疗效有关。同时越来越多的数据表明TMB和DDR缺陷之间有密切的联系。TMB-H的肿瘤通常在DDR通路中表现出一个或多个突变，包括MMR的MSH2, HRR的BRCA1/2和负责DNA复制的POLE突变。与没有DDR缺陷的患者相比，具有DDR缺陷(包括MMR和HRR)的癌症患者从ICIs治疗中获得了更持久的响应。DDR缺陷可能有助于增加突变负荷和新抗原，从而影响肿瘤的免疫治疗应答。在肿瘤细胞中，PARPi诱导产生的DNA损伤可能导致新抗原和TMB的增加，从而提高对ICIs的应答（如Figure 2a所示）。因此，对于HRD或其他DDR缺陷患者，一个可行的策略是联合PARPi和ICIs。肿瘤细胞的基因组不稳定性导致了DNA损伤的积累，由此在细胞质中会产生来自肿瘤的双链DNA (dsDNA)。细胞质内的dsDNA可与cGAS结合后形成cGAMP，STING与cGAMP结合，促进IRF3的磷酸化及入核，诱导表达IFNs（尤其是I型干扰素），同时也在细胞因子、募集T细胞等作用下来杀伤肿瘤细胞。使用PARPi将导致dsDNA的产生，胞质dsDNA的积累激活cGAS-STING通路（如Figure 2b所示）。这一机制提示了PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂的合理性。
多项PARPi联合免疫检查点抑制剂在部分实体瘤中的临床试验已经完成。
• 在去势抵抗前列腺癌(mCRPC)患者中使用 olaparib和durvalumab联合治疗，其中47%（8/17）患者的PSA下降50% (NCT02484404)。有DDR突变的患者比没有DDR突变的患者表现出更大的获益(DDR缺陷与DDR无缺陷的12个月无进展生存率，83.3%vs. 36.4%，p = 0.031)，提示DDR缺陷是预测联合治疗效果的潜在生物标志物。
• II期MEDIOLA 篮子试验(NCT02734004)评估了奥拉帕尼和durvalumab联合治疗多种实体瘤(包括卵巢癌、乳腺癌和胃癌)的有效性和安全性。该项实验中，BRCA胚系突变的铂敏感复发卵巢癌患者中，奥拉帕尼和durvalumab联合治疗的总缓解率(ORR)为63%，12周疾病控制率(DCR)为81%。在BRCA胚系突变的HER2阴性转移乳腺癌中，12周疾病控制率(DCR)为80%，28周疾病控制率(DCR)为50%，ORR为63%，中位PFS (mPFS)为9.2个月，中位总生存期(mOS)为21.5个月。此外，没有接受过化疗的患者比接受过两种化疗的患者有更高的ORR和更长的OS。铂耐药复发胃癌的ORR为10%，12周DCR为26%。
• 在II期 TOPACIO试验 (NCT02657889) 中，niraparib和prembrolizumab联合治疗铂耐药的卵巢癌和三阴性乳腺癌均观察到临床获益，在BRCA突变的乳腺癌组观察到较高的响应率 (ORR：BRCA 突变型 vs. BRCA野生型,47% vs. 11%)。但TOPACIO研究的卵巢队列并未达到ORR主要终点。
• Ia/b期试验中，pamiparib联合PD-1单抗 tislelizumab治疗晚期实体瘤患者，均观察到抗肿瘤反应和临床获益 (ORR为20%) (NCT02660034)。类似地，正在进行的Ib/II期JAVELIN PARP Medley (NCT03330405) 试验使用avelumab联合talazoparib，已显示了初步的抗肿瘤活性和可管理的安全性。
• 新辅助治疗方面，在最近的II期NEODURVARIB临床试验 (NCT03534492)中，术前可切除的肌层浸润性膀胱癌(MIBC)患者使用durvalumab+奥拉帕尼的病理完全缓解率（pCR）为44.5%，这表明PARP抑制剂联合PD-1单抗也是有效且耐受性良好的新辅助治疗策略之一。
由DDR缺陷引起的基因组不稳定性是肿瘤的一个关键标志，DNA修复的靶向抑制剂在临床肿瘤学中取得了很多成果。同样，免疫检查点抑制剂也重塑了多个瘤种的治疗格局。然而，单独使用PARPi或ICIs治疗在部分患者中的临床获益仍然有限。
DDR通路的缺陷被认为可能是ICIs反应的预测生物标志物，相关的证据也提供了生物学基础，证明了将ICIs与PARPi等DDR抑制剂联合使用具有协同效应。药物的剂量，不同的药物选择组合，抑制剂对肿瘤免疫微环境的影响，新的生物标志物的开发将是今后PARPi等DDR抑制剂和ICIs联合治疗研究的发展方向。
1. Florent Peyraud,Antoine Italiano. Combined PARP Inhibition and Immune Checkpoint Therapy inSolid Tumors. Cancers (Basel). 2020 12(6) : 1502.