年龄对免疫检查点抑制剂毒性的影响

癌症发病率随年龄增长而增加。65岁以上患者的发病率是年轻患者的11倍。随着预期寿命的增加，全球65岁以上的人口预计将增加78%，而在欧洲和北美，65岁以上人口的比例到2050年将达到25%。

尽管如此，老年人口在肿瘤临床试验中的代表性仍然偏低。最近一项由25个欧洲癌症研究和治疗机构组织的成人肿瘤随机对照试验（RCTs）的研究表明，在6000多名患者中，70岁或以上的患者仅占9%。理论上，虽然年龄对免疫疗法毒性反应的影响尚不确定，ICIs在老年患者群体中安全性的临床证据也存在矛盾。一些研究表明年龄几乎没有影响，而另一些研究则表明年龄的增长具有保护作用。

故研究者在真实世界里进行了一个大型多中心的回顾性研究，去求证ICI在不同年龄队列的毒性差异，并发表在J Immunother Cancer期刊（IF 9.913）。

研究者数据回顾性地从英国三所大学医院的电子患者记录和住院记录中收集。纳入的患者年龄≥18岁，且在2014年10月至2017年6月期间因黑色素瘤，非小细胞肺癌或肾细胞癌接受过至少一剂抗PD-1和/或抗CTLA-4抗体治疗。

1基线人口统计数据

448例符合条件的患者分为三个年龄组:<65岁(n=185)，65-74岁(n=154)和≥75岁(n=109)。在所有队列中，270名患者（60.3%）经历了不同级别的免疫毒性反应，其中72名患者（16.1%）发生了至少一次≥G3（三级）不良反应。所有毒性反应中最常见的是皮炎（22.3%），最常见的G3毒性是低GI（消化道反应）（6.0%）。在可分析的停药患者中(n=302)，其中40名（13.2%）在中位数为3个周期后因毒性而停药。

全级别和≥G3毒性患者的比例在不同年龄队列中相似：≥75岁组（56.9%和11.0%%）明显更低，对比于<65岁和65-74岁组（分别为60.0%和18.9%；63.0%和16.2%%）。与此平行，65-74岁和≥75岁队列中因毒性而中断治疗的患者比例（10.1%和7.4%）明显低于<65岁队列中的患者比例（20.5%；P=0.006)。

所有级别的内分泌毒性差异具有明显的统计学意义，相对于年龄最大的队列(11.0%；P=0.02)，年轻的两个队列中最高（22.7%和22.1%）。相反，在年龄最大的队列中，皮肤毒性发生率增高的趋势并没有显著意义。

接下来，用回归分析年龄、原发肿瘤部位和治疗类型对确定接受ICIs患者毒性风险的相对影响关系。只有治疗类型与所有级别的毒性显著相关，使用含ipilimumab的方案治疗的患者的毒性风险显著更高（相对于PD-1抑制剂单药治疗，ipilimumab/nivolumab联合治疗的OR为5.24；95%CI为1.48-18.50)。

基于单因素分析的结果，研究者还使用多因素回归分析了皮肤病学和内分泌毒性。与<65岁者相比，≥75岁者内分泌毒性的OR值为0.43(95%CI0.21～0.87)。相反，皮肤毒性的OR为1.85（95%可信区间1.04至3.30）

当对排除ipilimumab治疗的患者进行敏感性分析时，所有级别和≥G3毒性在三个年龄队列之间没有显著差异。然而，尽管中位周期数相似，与<65岁组（8.6%，P=0.113)相比，≥75岁组中由于毒性停药的患者比例较低（2.7%）。皮肤病毒性在各队列未见明显差异，但随着年龄的增长，发生内分泌毒性的患者比例显著下降。

在针对≥G3毒性的治疗方面，口服类固醇是主要的治疗方式，其次是静脉给予类固醇。所有≥G3毒性（和GI毒性）的治疗在各年龄组之间存在差异，与≥75岁组（7.1%）相比，较年轻年龄组使用静脉给予类固醇较多（≤65岁组为51.6%，65-74岁组为22.2%），更多年龄较大的患者改为口服类固醇治疗。

该研究具有以下特性：

1、年龄组间的总体毒性未见有显著差异。

2、根据以前研究年龄与ICIs毒性关系的局限性，该研究增加了对≥75岁患者的特异性推论。

3、对毒性的治疗也显示出年龄依赖模式，目前原因不明，可在后续研究中进一步探讨分析。

4、只有治疗类型与所有级别的毒性显著相关，但在次研究中最年长的队列（8例患者），使用抗CTLA-4治疗的患者代表不足，因此很难推断该方案相对于较年轻患者的实际毒性分布，今后的研究需要解决这一问题。

总之，研究者分析了一个跨越不同肿瘤和治疗类型的大型真实世界数据集，检验年龄对ICIs毒性的影响。已经表明，在临床试验之外，免疫治疗在不同年龄组的耐受性相似，没有证据表明年龄最大的年龄组耐受性较差。

且毒性的唯一决定因素是治疗类型，含有抗CTLA-4的治疗与增加的毒性率相关。在部位特异性毒性方面，我们发现内分泌毒性在年轻患者中更常见，而皮肤病副作用的趋势相反。在老年人中CTLA-4抑制剂的使用以及体质和功能状态对结果的影响方面，还需要更多的数据。

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