复发性或转移性子宫内膜癌的预后较差，5年生存率仅为10% ~ 20%。一线治疗包括以铂类为基础的化疗或激素治疗。目前还没有标准的后续治疗方法。近年来，对子宫内膜癌分子生物学的基础研究取得了重大进展，并找到了潜在的治疗靶点。靶向治疗如聚(ADP -核糖)聚合酶(PARP)抑制剂和免疫治疗如PD-1/PD-L1检查点抑制剂有可能对子宫内膜癌的特定亚型有效。临床前研究表明，联合使用这些药物可能会产生协同效应。在这篇综述中，我们关注免疫检查点抑制剂和PARP抑制剂在子宫内膜癌中的靶向治疗的分子基础，总结现有的临床数据，正在进行和计划的临床试验，研究这些药物作为单药或联合治疗子宫内膜癌和相关的其他妇科癌症。
已经确定了具有预后意义的四个不同的分子亚群(Levine, 2013)：
a. POLE突变型的子宫内膜癌：具有极高的突变负荷和极好的预后；
b. dMMR子宫内膜癌：突变负荷高，预后中等;
c. 低拷贝型子宫内膜癌：无特异性分子谱(NSMP)，低突变负荷，中等预后;
d. TP53突变型子宫内膜癌：其特征是大量的体细胞拷贝数改变(SCNAs;CNH)，相对较低的突变负荷，预后较差。
这种子宫内膜癌的新分类不仅提供了重要的预后信息，还产生了生物学定义的亚组，这些亚组可能对特定药物有不同的反应。例如：◆ POLE突变型和错配修复缺陷(d-MMR)子宫内膜癌是免疫检查点抑制策略的有吸引力的候选者，因为它们与高突变负担和显著的免疫浸润相关。pembrolizumab已获FDA批准，用于不可切除或转移性MSI或MMRd实体肿瘤。◆ CNH子宫内膜癌的特征是p53通路改变与同源重组缺陷(HRD)的高发生率相关。HRD肿瘤可能对PARPi有反应。对于卵巢癌和转移性乳腺癌患者，PARP抑制剂正成为标准治疗的一部分;PARPi对于BRCA突变的肿瘤和HRD患者效果最好。
检查点抑制可以通过阻断PD-1或其配体PD-L1来阻止PD-1/PD-L1相互作用。PD-1受体是在活化T细胞表面表达的跨膜蛋白。PD-L1通常在许多肿瘤细胞和造血细胞上过表达，一旦与PD-1结合，免疫应答就会被抑制，凋亡也会被抑制。基于抗PD-1/PD-L1通路抗体的检查点抑制可分为PD-1阻断剂和PD-L1阻断剂。◆PD-1：nivolumab、pembrolizumab、cemiplimab、camrelizumab、toripalimab、sintilimab和tislelizumab。◆PD-L1：atezolizumab, avelumab和durvalumab。理论上，与抗PD-1相比，抗PD-1具有更少的免疫相关毒性，因为它们不能阻断PD-1配体PD-L2的结合。PD-L2在血液细胞上表达，与PD-1的相互作用产生抑制信号，影响免疫应答。此外，PD-L2与可调节呼吸系统免疫力的排斥性指导分子b（RGMb）结合。Pembrolizumab已被FDA批准用于不可切除或转移性MSI或d-MMR实体瘤，子宫内膜癌。在子宫内膜癌中，d-MMR亚组预计获益最大，因为高突变子宫内膜癌预后非常好，复发非常罕见。PD-1抑制剂dostarlimab目前正在接受FDA审查，用于治疗晚期子宫内膜癌。免疫检查点抑制剂在PD-L1阳性肿瘤患者中疗效更加明显。d-MMR子宫内膜癌患者PD-L1的表达高于p-MMR子宫内膜癌；虽然PD-L1的表达并非d-MMR组独有。一项最大的子宫内膜癌PD-L1表达的研究(包括700名患者)报告称，约30%的d-MMR肿瘤中有PD-L1表达，而p-MMR肿瘤中不到5%。其他研究报告d-MMR的表达百分比高达53%。PARPi是卵巢癌和转移性乳腺癌患者的标准治疗的一部分。PARP有助于单链DNA断裂时的DNA损伤修复。抑制PARP可导致DNA损伤和双链DNA断裂(DSBs)的积累。DSBs的修复主要有两种途径：同源重组修复和更容易出错的“非同源端连接”。在肿瘤表现出同源重组缺陷(HRD)的患者中，DNA修复受损，因此这些患者可能对PARP抑制更为敏感。PARP抑制剂包括olaparib，niraparib，rucaparib，talazoparib，和 veliparib。2018年12月，基于SOLO-1试验olaparib被批准作为铂敏感的BRCA1/2胚系突变卵巢癌的一线维持治疗。该试验显示olaparib治疗后中位PFS较安慰剂改善(49.9个月vs 13.8个月，HR 0.30;95% CI 0.23 ~ 0.41;p < 0.01)。最近的3期临床试验证实，在铂类基础化疗有效甚至HR正常肿瘤(尽管程度较低)，PARPi作为一线维持治疗的有效性。此外，根据SOLO-2、NOVA和ARIEL-3试验，olaparib， niraparib和rucaparib已被批准用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗(不管BRCA状态如何)。此外，olaparib和talazoparib已获得FDA批准，用于治疗BRCA突变转移性乳腺癌患者。这些研究的概述见附录表A1:表A1.PARPi在妇科肿瘤和乳腺癌中的Ⅲ期研究综述
BC: Breast Cancer；BRCA+：乳腺癌基因突变；BRCA-：无乳腺癌基因突变；CT：卡铂+紫杉醇化疗；HR：风险比；HRD：同源重组修复缺陷；HRP：同源重组修复正常；m：months；mPFS：中位无进展生存期；ND：新诊断；OC：卵巢癌；RP：复发转移；unk：未知。
** NB在同源重组未确定组中，风险比为0.83(0.51-1.43)。研究指出浆液样/ SCNA高表达的子宫内膜癌和基底样乳腺癌和高级别浆液性卵巢癌的分子相似性，包括SCNA高表达和TP53突变。浆液样/SCNA高表达的子宫内膜癌也经常是HRD。一般来说，HRD肿瘤对铂类基础化疗和PARPi敏感。
单药PARPi和PD-1/PD-L1抑制剂均有可能在子宫内膜癌的特定亚群中显示活性。这两种药物的联合很有希望，目前正在对几种肿瘤类型进行研究(表1)。◆ 临床前研究表明，PD-1/PD-L1与PARPi联合具有协同作用。PARPi导致的DNA损伤积累可能通过扩大新抗原表达和增强对肿瘤的免疫识别来补充免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性。◆ 体外和体内乳腺癌模型表明，PARPi灭活糖原合成酶激酶3，从而上调PD-L1的表达。表1.正在进行的PARPi和PD-L1/PD-1通路抑制剂联合用于妇科肿瘤的试验
一些研究将多种治疗手段与标准治疗、单药治疗和/或其他新药物组合进行比较。晚期疾病的定义为III-IV期；AU：澳大利亚；BC：乳腺癌；BE：比利时；CRPC：去势性前列腺癌；ES：西班牙；KR：韩国；TNBC：三阴性乳腺癌；N：荷兰；MSS：微卫星稳定；ND：新诊断；OC：卵巢癌；RP：复发性或持续性；US：美国。
*或局部晚期不可切除/转移性移行细胞尿路上皮癌。
检查点抑制理论上可以恢复抗肿瘤免疫，增强PARPi的抗肿瘤活性（图1）。在TP53突变的子宫内膜癌中获益最多。此外，大部分MMRd肿瘤的细胞DNA损伤反应通路的关键成分发生了一个或多个突变，如At-rich交互域1A (ARID1A)或减数分裂重组11 (MRE11)，这可能使癌细胞对PARP抑制剂敏感。总的来说，尽管数据仍然有限，这些临床前研究支持PARPi和检查点抑制剂联合使用的潜在附加(甚至协同)效果。图1.抗PD- L1和PARPi的作用
PD-1和PD-L1的相互作用可以抑制细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)的活性，肿瘤细胞发生免疫逃逸。PARPi和抗PD-L1抗体协同作用，并可能增强特异性激活CTL介导的抗肿瘤免疫应答。抑制PARP可导致DNA损伤和双链DNA断裂(DSBs)的积累。
在肿瘤表现出同源重组缺陷(HRD)的患者中，DNA修复受损，可导致凋亡死亡。此外，PARP抑制导致的DNA损伤导致趋化因子和新抗原表达上调(绿色箭头)，并诱导CTL介导的免疫应答。抗PD-L1可以逆转PARPi诱导的PD-L1上调所介导的肿瘤细胞潜在的免疫逃逸。
总之，PARPi和检查点抑制剂都是有效的癌症治疗的新模式。PARPi是卵巢癌和转移性乳腺癌的标准治疗的一部分。抗PD -1/PD-L1通路抗体的检查点抑制适用于不可切除或转移性MSI或d-MMR实体瘤。联合这些药物治疗复发和转移性子宫内膜癌似乎很有希望，因为这些药物可能有协同作用。这种组合目前正在进行Ⅱ期研究。根据这些研究的结果，后续的PARPi和检查点抑制剂治疗晚期子宫内膜癌的Ⅲ期临床试验将进行。
1. Post CCB, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2020. PMID:32497971 Rev.