免疫检查点抑制剂能否在驱动基因融合突变的NSCLC治疗中占据一席之地

靶向治疗和免疫治疗相继出现，从根本上改变了NSCLC的治疗格局，尤其以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）的发展非常迅速，从后线治疗到晚期一线，甚至更进一步，正在改变NSCLC的标准治疗。

但是ICIs治疗在存在致癌基因融合突变的NSCLC患者的作用还是一个实际且存在争议的话题。最近发表在Transl LungCancer Res杂志（IF=5.132）的一篇综述“Is thereany place for immune-checkpoint inhibitors in the treatment algorithm offusion-driven non-small cell lung cancer?—a literaturereview”对目前致癌基因融合突变的NSCLC的免疫治疗进行了全面分析。

 1   研究方法

本次研究检索了PubMed数据库，检索的关键词有“Rearrangement & PD-L1 expression”、“Rearrangement& immunotherapy”、“Rearrangement & checkpoint inhibitors”、“NSCLC Fusions”等。最终分析了2015年1月-2020年5月发表的相关研究。

 2   研究结果

◆ AIK融合

二代和三代ALK抑制剂的出现极大程度改善了ALK融合突变NSCLC的治疗现状，即使是与其他致癌基因成瘾的NSCLC相比，ALK阳性NSCLC的生存结果也毫不逊色。如今，ALK阳性晚期NSCLC的治疗格局为，Alectinib和brigatinib已经取代了crizotinib成为一线治疗的新选择，疾病进展后，可以使用Lorlatinib二线治疗或含铂化疗。此外，免疫疗法也成为一种潜在选择，目前也开展了一系列探索。

已有大量有利的临床前背景，结果表明，ALK融合突变与PD-L1表达、CD8+T细胞浸润、HLA-Ⅰ类受体表达和肿瘤突变负荷（TMB）等免疫标志物相关。

目前，研究者们也开展了一系列临床探索，但临床证据显示，免疫治疗在ALK融合突变和其他致癌基因成瘾的肺腺癌中，无论是疗效还是安全性结果均没有明显优势。

▪ ATLANTIC研究：评估durvalumab治疗至少接受过2线以上治疗的NSCLC的单臂研究，驱动基因阳性突变的队列1中包括16名ALK阳性肺腺癌患者，研究结果显示，ALK阳性患者对durvalumab治疗无响应。

▪ OAK研究：比较分析atezolizumab和docetaxel治疗经治NSCLC患者的研究，其中有5名EML4-ALK突变的患者，但整个研究人群中ALK基因检测率不到50%，故而研究结果并无意义。

▪ Impower-150研究：探索atezolizumab联合bevacizumab基于标准化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC的随机对照Ⅲ期临床试验。其中有34名EML4-ALK突变的患者(实验组13名)，结果表明，实验组较对照组EGFR/ALK突变人群的PFS和OS均延长（PFS: 8.3m vs.6.8m、OS: 9.7m vs. 6.1m）。但由于纳入的ALK突变患者数量很少，且没有针对ALK突变的分析，故而研究结果仍存在争议。

▪ 在已开展的一系列回顾性研究和小样本病例系列的研究中，也没有观察到免疫治疗在ALK阳性NSCLC人群的明显获益。

▪ 尽管免疫疗法联合TKI有很强的理论基础，但已经开展的众多Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果令人失望，免疫疗法联合TKI显示出了很明显的毒性增加。

◆ ROS1融合

由于ROS1和ALK结构域有很强的同源性，crizotinib和lorlatinib也对ROS1融合突变患者显示出不错的疗效，此外，临床研究也报导了Entrectinib、repotrectinib、DS-6051b对ROS1阳性NSCLC患者显示出了疗效。如今，crizotinib是ROS1阳性患者的一线治疗标准，而针对既往TKI治疗失败和化疗进展的患者还没有标准治疗方案，这部分患者也许可以考虑免疫治疗。

目前，尽管从理论上而言，由于相似的激酶结构域，ROS1对PD-L1表达的影响应该与ALK一致，但还没有数据证实这一假设。此外，目前的临床证据也不充足，且在已知的两个小样本临床研究中，也没有观察到免疫治疗的显著获益。

◆ RET融合

RET融合突变NSCLC受到越来越多研究者的关注，RET抑制剂也相继出现，已有两项Ⅰ期研究结果证实，Pralsetinib (BLU-667)和selpercatinib (LOXO-292)在RET阳性NSCLC患者中显示出了良好的效果。现今，在没有大型临床研究数据支撑的情况下，化疗或免疫治疗仍然是RET融合突变NSCLC的标准一线治疗方案。

就理论基础而言，RET突变可以增加PD-L1表达量，但尚无有力的分子学证据。此外，RET阳性的乳头状甲状腺癌的肿瘤微环境表现出了明显的免疫浸润，但在NSCLC中还没有探索。TMB值和ALK/ROS1阳性NSCLC结果一致，相对于野生型/EGFR阳性NSCLC患者有所降低。

目前，免疫治疗在RET融合突变NSCLC也有探索，多项回顾性研究结果显示这部分患者对免疫治疗响应普遍较差，但令人惊喜的是，在一项Guisier等开展的pembrolizumab或nivolumab治疗NSCLC的研究中，其中有两名RET融合突变患者在数据截断时对ICIs治疗显示出了持久响应（10.4月和11.5月），且两名患者均为KIF5B-RET融合突变，且PD-L1高表达（TPS≥50%）。此外，尚无免疫抑制剂和RET抑制剂联合治疗的相关探索。

◆ 其他新出现的基因重融合突变

随着对肿瘤基因突变研究的深入，新的基因融合突变相继被发现，如：MET、NTRK、NRG1和FGFR3。针对这些基因融合突变的治疗探索也在开展，NTRK抑制剂entrectinib和larotrectinib也在多种肿瘤中进行探索，结果显示出不错的抗肿瘤活性。此外，MET抑制剂也在不断的探索中，但是针对MET融合突变的临床研究并不多见。

这部分患者也有一些临床前研究结果，综合基因图谱显示，相较其他EGFR突变、ALK/ROS1/RET融合突变，携带NTRK融合突变的NSCLC患者的PD-L1表达和TMB均更高。另据一项报导，NRG1患者大多PD-L1表达阴性。此外，在大多数FGFR融合突变的肺腺癌患者中，TMB值均比较低。

目前，这部分患者的免疫治疗仅有一些小样本的临床证据，且研究结果显示免疫治疗并没有显示出抗肿瘤活性。

 3   结论

临床前证据显示，ALK/ROS1/RET融合突变的NSCLC主要特征为TMB值均比较低，这可能是提示，PD-L1表达可能只是致癌基因被激活的附带现象，而不是肿瘤免疫逃逸的机制。

临床证据显示，无论是ICIs单药还是ICIs联合TKIs治疗融合基因突变的NSCLC患者，均没有显著的抗肿瘤活性，且ICIs联合TKIs治疗还会带来显著毒性叠加。

致癌基因融合突变的患者在整个NSCLC当中发生率很低，针对这部分患者设计前瞻性临床研究对研究者是很大的挑战，免疫治疗能否在驱动基因融合突变的NSCLC患者的之治疗中占据一席之地仍是个疑问，还需要更多探索。

参考文献

1. Leone Gianmarco, Passiglia Francesco, BironzoPaolo et al. Is there any place for immune-checkpoint inhibitors in thetreatment algorithm of fusion-driven non-small cell lung cancer?-a literaturereview. Transl Lung Cancer Res, 2020, 9: 2674-2685.

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