幽门螺杆菌无法根除，补益生菌有用吗？| 知几文献汇编
我国成人的幽门螺杆菌（Helicobacter Pylori，简称Hp）感染率高达59%。作为胃癌的I级致癌因子，Hp除了与慢性胃炎、消化性溃疡等消化道疾病强烈相关外，随着人类对这种细菌研究的深入，这种细菌被发现与越来越多的全身疾病存在关联。
目前的一些研究提示，Hp感染还与冠心病、中风、阿尔茨海默、帕金森、糖尿病、不孕不育及结直肠癌相关，同时也是造成或加重机体铁营养不良的因素。许多研究也证实，孕妇群体的Hp感染是迁延性妊娠剧吐的重要原因。
根除Hp有比较成熟的标准动作。2017年国内第五次Hp共识推荐“四联疗法”，即同时使用质子泵抑制剂、两个抗生素和铋剂，疗程10-14天。
在上一期关于幽门螺杆菌的话题中，我们已经讨论了它广泛的感染性、是否需要在儿童感染群体中根除Hp，以及相关的抗衡因素。
然而，对于那些有根除适应症的人来说，目前正面临的新问题是Hp的日益耐药导致了并不理想的根除率（50%～90%）。
生命的进化同样在微生物领域中发生。抗生素筛选了细菌，致使它们进化出了更高级的形态。在一些地区，克拉霉素、甲硝唑不再是对抗细菌感染的良药。
2016年国内的一篇Meta分析显示，中国Hp对甲硝唑平均耐药率为88.3%，对克拉霉素平均耐药率为22.6%，对左氧氟沙星平均耐药率为19.3%。
目前普遍认为，Hp感染的治疗应基于耐药模式。国内外指南均建议在根除失败后（甚至第一次治疗前）行药敏试验，以菌株的根除作为切入点。除了应对越来越严重的耐药问题，抗生素对儿童、老人及免疫功能受损者造成的肠道菌群紊乱也正日益受到关注。
欧洲Maastricht Ⅴ共识提出，“根除Hp可能会损害正常的胃肠微生物群，导致短期临床后果。为避免长期临床后果，胃肠微生态不成熟（婴幼儿）或不稳定者（老年人、免疫缺陷患者等）需谨慎”。而益生菌是一类定植在宿主体内对宿主有益的活性微生物，能够改善宿主微生态平衡，知几总结近年来的研究发现，联合益生菌根除Hp已成为研究领域的热点。
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幽门螺杆菌（Hp）
肠易激综合征（IBS）
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补充益生菌对Hp的根除是否真的有用？我们一起对近年来联合益生菌的Hp根除研究或共识做下回顾。
1.
欧洲Maastricht Ⅴ共识：益生菌能够抵消抗生素对肠道微生物群的有害影响，但应选择临床有效的特定菌株。
欧洲共识对益生菌联合治疗呈现相对积极的态度。来自24个国家的43名专家认为：
1.根除Hp治疗的抗菌药物会使胃肠道微生物群发生改变，但对健康胃的微生物群的构成以及Hp如何影响微生物群还没有完全确定（陈述2，证据水平：5；推荐级别：D）。
有证据（尽管还不充分）显示Hp减少了胃微生物的多样性，表明Hp在其他微生物群中处于优势地位。
2.只有部分益生菌已被证实可以减少Hp根除治疗引起的不良反应。应该选择只有在临床有效的特定的菌株（陈述9，证据水平：中等；推荐级别：强）。
某些益生菌可能对Hp根除产生有益的影响（陈述10，证据水平：很低；推荐级别：弱）。一些关于随机试验的Meta分析已经评估了补充益生菌在减少以抗生素为基础的Hp根除疗法所致的不良反应方面的功效。
益生菌可以通过几种机制抑制Hp，包括释放抗菌产物或与Hp竞争定殖和生存。大量随机试验的Meta分析评估了益生菌对Hp根除治疗效果增加的能力和积极效果。
2.
多伦多共识：不建议常规加用益生菌以减轻不良反应或增加根除率
不同的共识也有不同意见。
2016年，加拿大胃肠病协会（CAG）、加拿大幽门螺杆菌研究小组（CHSG）共同商议的多伦多共识不推荐在抗H. pylori过程中出于减少不良事件及提高根除率的目的而常规加用益生菌。
"不建议常规加用益生菌以减轻不良反应或增加根除率（强烈推荐、极低证据质量）"。 共识认为，预防性应用益生菌并不能增加根除率，但确实减少了不良反应，提高了患者依从性。
共识小组认为，尚无足够证据表明加用益生菌可增加根除率，但对于高危患者来说，加用益生菌可预防腹泻或难辨梭状芽胞杆菌感染。
3.
机制研究：益生菌或通过分泌抗菌物质抑制Hp生长
孔祥晔, 欧阳建东. 益生菌辅助治疗幽门螺杆菌感染的研究进展[J]. 世界最新医学信息文摘,2017,17(99):63-64.
这是2017年一则回顾研究，阐明益生菌或通过以下几种机制根除Hp：
（1）益生菌可能通过分泌抗菌物质抑制Hp生长。由益生菌代谢碳水化合物产生的短链脂肪酸，可减弱尿素酶活性、增强胃内酸性环境，损伤Hp菌株的细胞壁，抑制Hp在胃黏膜的定植生长。乳酸杆菌、粪肠球菌、枯草芽孢杆菌、双歧杆菌均可释放抗Hp活性的细菌素。细菌素既具有抗菌作用，也可以抑制Hp尿素酶的产生。
（2）竞争性抑制Hp的定植。益生菌与胃黏膜上皮细胞密切结合，与Hp竞争，或分泌一些活性物质覆盖于胃黏膜表面对抗Hp的黏附与定植。有研究表明，益生菌通过分泌Hp竞争性黏附受体、代谢抗菌物质、稳定胃黏膜和刺激黏附蛋白的表达来抑制幽门螺杆菌在胃黏膜定植。
（3）抑制炎症及免疫调节作用。 Hp感染后导致白介素（IL）-8等的水平升高，引起白细胞趋化及脱颗粒反应，发生炎症反应。
（4）益生菌通过改善肠道菌群失调，减少腹泻、便秘等不良反应，提高患者的依从性，从而间接提高了Hp根除率。
4.
一项系统分析：合并益生菌的三联根除率80.3%，高于不含益生菌的对照组。
Lv Z, Wang B, Zhou X,etal. Efficacy and safety of probiotics as adjuvant agents for Helicobacter pylori infection: a Meta‑analysis. Exp Ther Med[J]:2015;9(3):707-716.
在2015年一项系统分析所有比较标准三联方案辅助使用益生菌与单纯标准三联方案/加安慰剂对照（21 篇文献，涉及3814例患者）的随机对照临床研究显示，合并益生菌后的实验组根除率为80.3%，高于不含益生菌的对照组（72.2%），差异有统计学意义（P<0.001）。
这则对照研究同时表明：
在三联疗法前/后使用益生菌能提高Hp根除率，而同时使用根除率无明显提高；
使用益生菌＞2周可提高Hp根除率；
乳酸菌及混合使用益生菌能提高Hp根除率。
5.
三联合并嗜酸乳杆菌也可提高Hp根除率。
YN Jang.et al. The impact of the probiotics of Lactobacillus acidophilus on the outcomes of Helicobacter pylori eradication treatment. Gastroduodenal, http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2017-314472.236
该研究纳入在2015年4月至2015年12月诊断为Hp感染的患者。评估在标准的三联方案中加用嗜酸乳杆菌是否可以改善根除效果。
结果显示，益生菌+三联治疗方案的不良事件较少，且根除成功率达92%，高于单独三联治疗方案组74%，表明在标准三联方案中加用嗜酸乳杆菌可以提高根除成功率，但该研究存在样本较少的不足。
6.
综合来看，两种益生菌混合物（嗜酸乳杆菌/动物双歧杆菌和八株混合物）对Hp根除及改善不良反应方面或效果最优。
O'Connor A, Lamarque D, Gisbert JP, O'Morain C. Treatment of Helicobacter pylori infection 2017. Helicobacter. 2017;22(Suppl. 1):e12410.
在关于2017年Hp治疗的一篇回顾性综述中，作者提到，对序贯治疗的土耳其159例患者进行的一项研究显示，86.8％的患者在序贯治疗的同时接受益生菌治疗，获得了Hp的根除，而没有接受益生菌治疗的患者根除率达到70.8％。当使用四联铋剂治疗时，益生菌和益生元补充剂也可使得根除率更高（92.1％ vs 63.2％）。
2017年一项高质量的meta分析还探讨了相关研究中使用的菌株。结果显示四种多重益生菌显著改善了Hp根除率，五种显著预防不良反应，三种显著减少抗生素相关性腹泻，但只有两种益生菌混合物（嗜酸乳杆菌/动物双歧杆菌和八株混合物）对于所有三项结果均具有显著效力。
另一篇强调13项研究异质性的meta分析发现，补充益生菌组的相对根除风险高于对照组，但益生菌补充组的总抗生素相关副作用发生率较低。
7.
结语
有效根除Hp的治疗方案应使根除率达90%以上，而目前的临床治疗方案远未达到要求。近年来的研究发现，益生菌在提高Hp根除率及减少药物不良反应方面较其他方案具有明显优势。
总的来说，联合益生菌的Hp根除方案已经在大多数研究中得到证实，但由于各类研究中应用的益生菌种类、菌株、剂量、给药时间、疗程、合并方案不同，对于临床上是否需要联合益生菌进行Hp根除治疗，目前仍然难以得出结论或形成标准化方案，需要等待未来更多研究。尤其是对于消化道疾病较重、免疫力低下、长期应用抗生素的患者，给予益生菌治疗时应慎重考虑。
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参考资料
[1]Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report
[2]The Toronto Consensus for the Treatment of Helicobacter pylori Infection in Adults.
[3]楚艳, 陈凤媛，幽门螺杆菌根除治疗: 观念更新与争论焦点，世界华人消化杂志. 2017-09-28; 25(27): 2416-2426