打流感疫苗竟能预防糖尿病：人类微生物组计划2阶段成果最后一篇
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人类微生物组计划（Human Microbiome Project，HMP）脱胎于美国国立卫生研究院（NIH）一项为期十年的倡议，旨在探索人类与生活在我们身体中各类微生物之间的相互作用。
20年前，关于人体微生态的研究还很新兴，现在，它逐渐成为一个融合基础科学和临床科学的繁荣研究领域，持续吸引全球大量的公共和私人投资。
这是一项雄心勃勃的事业。在HMP的第一阶段，我们已重点研究了身体5个部位（口腔、鼻腔、阴道、肠道和皮肤）的微生物群落特征，并向大众揭示，人体微生物群的分类组成并不能可靠地预测宿主的表型。
HMP的第二阶段于2013年正式启动。在HMP2中，科学家们旨在3种疾病条件（妊娠和早产、炎症性肠病、糖尿病前期）下，探究宿主和微生物组互动的分子机制。
该项计划的最终目标是，将这些发现转化为临床干预。这是一个巨大的挑战，需要多学科密切合作和持续的资金注入。
本文为HMP2阶段性成果的第三篇，也是最后一篇:
《Longitudinal multi-omics of host- microbe dynamics in pre-diabetes》（糖尿病前期宿主与微生物动力学的纵向多组学研究）
Zhou et.al., Nature(2019).
IF：41.6
DOI: 10.1038/s41586-019-1236-x
这篇论文系统地调查了健康个体和糖尿病前期患者，在基线水平、随时间变化或对压力（如病毒感染，免疫接种）的反应方面的差异，以及这些反应是否取决于胰岛素抵抗状态。研究团队发现：
每个健康人都有自己的“健康标准”（基线、生化和微生物成分）。这种标准一般情况下是稳定的，但人和人之间的差别很大；
在呼吸道病毒感染期间，胰岛素抵抗组的鼻腔微生物的丰富度和多样性均显著降低，且免疫反应相对“迟钝”；
打流感疫苗，可能还有额外的好处——预防糖尿病；
在胰岛素抵抗组和胰岛素敏感组中，宿主-微生物的互动很不相同；
研究人员还追踪了一个个体在发展到2型糖尿病期间，免疫信号分子存在的变化，发现受试者肠道微生物多样性降低、诊断前体重增加。
这项研究对防治2型糖尿病提供了洞察，对未来的精准医疗干预也具有重要价值。
HMP2最后一项阶段性成果，聚焦于全球4亿人都有的糖尿病。
糖尿病的一般特征是：组织中“胰岛素抵抗”增加。但它的发病原因很多，比如久坐、吃得不对、压力事件（病毒感染）、遗传易感等等。当然一个人的微生物群也会产生重大影响，糖尿病患者的微生物群特征就和健康人不同。
但遗憾的是，医学界到现在为止，还没法确定二型糖尿病的确切发展途径。
“某种程度上，2型糖尿病是临床研究中的梦魇”，本研究作者之一、杰克逊实验室的教授George Weinstock说，“目前大多数充满变数和弱相关性的研究，对改善医学景观没有帮助”。
George Weinstock在实验室里
显然，科学家们需要更新的方法。
在这篇研究中，斯坦福大学和杰克逊实验室的科学家们使用一种名为“纵向多组学”的研究手段。
他们从106名受试者身上收集了大量的数据，包括采集血液、粪便和鼻拭子样本，对转录组、代谢组、细胞因子和蛋白质组以及微生物组的变化进行深入分析，检测不同人群对呼吸道病毒感染或医疗干预期间（如打疫苗、抗生素）的反应，并确定了每个人的健康基线特征，以及其中一些特征随时间的变化。
这是一项为期近4年的调查，产生了一个包含数百万分子和微生物测量值的数据集，可以想象工作量之巨大。
1.
受试者基本情况
在实验开始前，首先需要了解一下这106名受试者的健康状况。
结果显示，有51人在研究开始时即患有“糖尿病前期”，9名为糖尿病患者，其余为健康人。
“糖尿病前期”大约是糖尿病的一种“候补状态”。他们有相当大的可能（约70%）在之后的人生中患上糖尿病。在美国，处于这个阶段的人数是糖尿病患者的3倍。
另外，研究人员还对66名没有医学禁忌症的受试者进行胰岛素敏感试验。其中，有35名受试者出现了“胰岛素抵抗”——这也是2型糖尿病的一个重要标志。
2.
呼吸道病毒感染
上面我们已经讲过，糖尿病的发病与压力有关。
在这里，研究人员特别针对压力事件（病毒感染和打疫苗期间）进行了密集采样，追踪分子和微生物的纵向变化。
他们的研究表明，随着时间的推移，许多人的基线、生化和微生物成分在健康状态下是稳定的——虽然在人与人之间差异很大。但在病毒感染和其他干扰的反应中，却发生了动态和显著的变化。
在健康访问中观察到的差异，研究人员捕捉到了多达624个健康基线
具体来说，在呼吸道病毒感染期间的个体：
HSCRP和白细胞计数升高，HDL27降低；
肠道微生物群发生变化。包括：order Firmicutes和genus Odoribacter降低，瘤胃球菌（Ruminococcus）、巴氏杆菌（Barnesiella）、阿利斯比（Alistipes）、利肯氏菌（Rikenellaceae）和杆菌（Bacilli）增加。
有意思的是，这些变化在胰岛素敏感组和胰岛素抵抗组之间还不太一样。
最大的一点不同在于，呼吸道病毒感染期间，胰岛素抵抗组的变化很少，也可以说是“迟钝”。而这种迟钝，可能会导致慢性炎症和二型糖尿病。
他们的鼻腔微生物的丰富度和多样性均显著降低，且并不存在敏感组中才能观察到的“鼻腔链球菌增加”。
此外，在感染期间，胰岛素敏感组会激活非特异性防御机制，来防止感染——但抵抗组是没有的，他们鼻腔和肠道微生物群对感染的反应也都比敏感组轻。
(呼吸道病毒感染期间差别反应的动力学)
3.
流感免疫应答
研究人员也同样测试了流感疫苗在不同人群中的反应。
结果显示，在免疫接种后，1型糖尿病、2型糖尿病和胰岛素受体信号传导通路预计下调。另外，与肥胖和高脂肪摄入相关的 Erysipelotrichaceae（丹毒滴虫科）减少了。
这是一个好消息。说明接种流感疫苗，可能对糖尿病有预防作用，还能减少代谢紊乱的风险。
但是，在肠道微生物与宿主循环细胞因子之间的相关性调查中，胰岛素抵抗组再次表现出了“迟钝”的一面。
比如，科学家们仅在敏感受组中，观察到了巴氏杆菌属（Barnesiella）与IL-1β的正相关，粪杆菌属（Faecalibacterium）与TNFA的负相关关系。
由于巴氏杆菌（Barnesiella）在宿主IL-1活性中很重要，而IFNγ信号和粪杆菌（Faecalibacterium）与TNF有关，TNF可能与IL-17活性协同作用。研究表明了抵抗组缺乏这些相关性，说明胰岛素抵抗可能影响肠道微生物群和宿主细胞因子之间的相互作用。
另外，研究者们也仅在抵抗组中，发现了丁酸单胞菌属（Butyricimonas）与四种脂类呈负相关，这与先前细菌与脂类代谢的研究相一致。
现在我们知道，也许这种代谢过程与葡萄糖失调也有关系。根据他们的另一项结论，得到2型糖尿病人在确诊之前，普遍出现了肠道微生物多样性降低，以及体重增加。
（对免疫的时间多组学反应）
4.
一个特殊个体的分子数据追踪
最后，研究人员还详细定向追踪了一个代号为“ZNED4XZ”的受试者。
她的特殊之处在于，这个人是在参与研究的过程被诊断为2型糖尿病的，此时距离上一次“健康采样”大约十个月。
研究人员认为，关于她的数据分析，或许可以提示2型糖尿病发病的分子机制。
事实证明，与其他队列相比，许多“健康”样本在代谢物和细胞因子谱中都含有异常值。
比如，在一系列免疫分子中，白细胞介素-1受体拮抗剂 (IL-1RA) 和 HSCRP 在T2D诊断前最后3次的健康访问中显著升高。在逐渐发病的过程中，262个额外分子与IL-1RA (HSCRP为75个)的趋势相同。
在与白细胞介素-1RA高度相关的分子中，研究人员还发现了外源性物质，包括甲基尿酸和甲基黄嘌呤（methyluric acid 和methylxanthine），它们是肠道微生物相关的代谢产物，与糖耐量受损有关。
这些外源性物质也与补体系统（C4B, C4BPB, C4BPA）、急性免疫应答信号（PIK3CD, MAP3K5）和脂多糖刺激的MAPK通路（RAF1, PRKD3, MAP3K5 和 PIK3CD）中涉及的宿主因子的表达紧密相关，所有这些都与糖尿病的发生有关。
（纵向跟踪显示的2型糖尿病发病前的个人特征）
研究人员认为，这些在疾病诊断前发生变化的数百个分子，与ZNED4XZ的2型糖尿病发展机制潜在相关——在确诊糖尿病之前，也许身体早已给了我们数百种警示。
虽然，个体的分子数据并不具备普遍意义，但多组学的纵向数据，仍然让我们能至少在个体层面上，调查疾病的早期分子迹象。而数据资产，正是人类微生物组计划工作中最具价值的资产之一。
人类微生物组计划第二阶段研究汇总
【研究解读】Nature重磅：全面解读人类微生物组计划第二阶段，详解微生物群在妊娠和早产、炎症性肠病、Ⅱ型糖尿病中的作用
【研究解读】Nature重磅专题：迄今肠道微生物与IBD最全分析，人类微生物组计划阶段成果第1篇
【研究解读】Nature Medicine：妊娠24周微生物组可预测早产，人类微生物组计划阶段成果第2篇
参考资料
[1]Longitudinal multi-omics of host–microbe dynamics in prediabetes, Nature(2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1236-x
[2]nature：The Integrative Human Microbiome Project
[3]NIH：Human Microbiome Project Sheds Light on How Humans and Microbes Interact
[4]nature：Tracking humans and microbes
[5]THE JACKSON LABORATORY：INVESTIGATING THE DETAILS OF TYPE 2 DIABETES ONSET
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