超重而健康是幸存者偏差？新研究揭示，有些基因可以增加肥胖风险，但也可以预防心血管和代谢疾病！

随着人们生活水平的提高，肥胖似乎开始成为了万病之源。多项研究发现，肥胖会导致人体内的葡萄糖和血脂水平异常，血压更高，最终诱发2型糖尿病（T2D），高血压、冠心病（CAD）等心血管和代谢性疾病。然而，也有研究发现，约15–45％肥胖者的血压、血糖和血脂均处于健康水平。这似乎不是幸存者偏差所导致的，但这些肥胖人群可以保持健康的原因是什么呢？我们目前还知之甚少。

近日，来自美国西奈山伊坎医学院和丹麦哥本哈根大学的研究人员在《Nature Metabolism》上发表了题为Genome-wide discovery of genetic loci that uncouple excess adiposity from its comorbidities的研究成果，鉴定出了62个与体内脂肪水平升高和较低的心脏代谢疾病风险相关的基因座，并发现基因座中的这些基因可能通过调节脂肪细胞发育，体内脂肪的分布和炎症等发挥保护功能。

https://doi.org/10.1038/s42255-021-00346-2

为了探寻部分肥胖人群保持健康的秘密，研究人员对包括体重指数（BMI）、腰臀比（WHR）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），甘油三酸酯（TGs），空腹胰岛素（FI），空腹葡萄糖（FG），收缩压（SBP）等共11个公开可用的全基因组关联研究（GWAS）数据进行成对的交叉表型荟萃分析，从中鉴定出了62个独立基因座，与体内高脂肪含量和较低的心脏代谢疾病风险显著相关。

之后，研究人员根据基因座与肥胖和心脏代谢间的关联特征将其分为了三个主要的基因座簇。经进一步注释分析，发现第一个基因座簇中包含有15个基因座，其负责BMI和BFP(体脂肪率)增加的等位基因通常与多种心脏代谢性状的总体保护作用有关。第二个主要簇由34个基因座组成，其BMI / BFP增加等位基因与较高的HDL-C，较低的TG，更低的FG和T2D风险相关。第三个主簇则包含有11个基因座，较高BMI相关的等位基因与较低的FG、SBP或T2D风险相关。

鉴定出的62个基因座分为三个特征簇

为了进一步验证这些簇中的基因座与不同肥胖和心脏代谢指标间的相关性，研究人员使用英国生物银行中的人群数据对其关联性进行了测试。结果发现这些人群的遗传相关的心脏代谢指标与与每个簇中单个基因座的关联特征一致。研究人员还发现，第一基因簇中的基因座与多种心脏代谢特性保护作用的关联可能是通过更有利的脂肪分布所介导的，例如这些基因座会导致较低的WHR和体脂率、以及较高的身高。

英国生物银行人群中的遗传风险评分及其关联

为了深入了解其潜在的生物学机制，研究人员对这些基因座进行功能分析后，发现这62个基因座中富含有在脂肪组织中表达的基因，以及影响脂肪细胞分化基因表达的调控变异体。每个基因座中排列优先顺序的基因在调控脂肪分布（FAM13A，IRS1和PPARG）和脂肪细胞功能（ALDH2，CCDC92，DNAH10，ESR1，FAM13A，MTOR，PIK3R1和VEGFB）中均起着关键作用。

对62个基因座中的基因进行优先级排序

除此之外，这些基因还可能通过参与调节胰岛素-葡萄糖信号传导（ADCY5，ARAP1，CREBBP，FAM13A，MTOR，PEPD，RAC1和SH2B3），能量消耗和脂肪酸氧化（IGF2BP2），白色脂肪组织褐变（CSK， VEGFA，VEGFB和SLC22A3）和炎症（SH2B3，DAGLB和ADCY9）等机制减少与肥胖症相关的心脏代谢风险。

该研究的通讯作者Ruth J. F. Loos表示：“肥胖症是一种复杂的疾病，并非每个体重超重的人都同样有患心血管疾病的风险。知道哪种基因可以保护人们免受糖尿病和心血管疾病的侵害，最终将帮助我们更好地诊断和治疗肥胖症患者。”

End

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s42255-021-00346-2

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