这种最凶险的血癌有望被治愈！Nature：单细胞测序法为根治白血病开辟新途径

急性髓细胞性白血病（AML）是一类起源于白血病干细胞(LSC)的恶性克隆性疾病，但由于癌症干细胞的丰度低且与健康的造血干细胞（HSC）具有高度相似性而难以分离，因此阻碍了国际上针对靶向人体恶性细胞同时保留正常细胞的精密治疗方法的研究。

近日，西班牙基因组调控中心（CRG）和欧洲分子生物学实验室（EMBL）的研究人员在《Nature Communications》发表了一篇题为“Identification of leukemic and pre-leukemic stem cells by clonal tracking from single-cell transcriptomics”的文章，带来了一种依据单细胞多组学治疗白血病的新方法，为人们寻找到从源头上消除癌症的药物奠定了基础。

https://doi.org/10.1038/s41467-021-21650-1

众所周知，大多数癌变组织由快速分裂的细胞组成，且大多数细胞具有自我更新能力，经过一定数目的分裂后就会停止繁殖。但是，癌症干细胞却可以无限期复制，且癌症干细胞无法进行化学疗法等常规治疗，这是患者最初进入缓解期但不久后复发的原因之一。因此有效区分癌症干细胞、成熟癌细胞和其他健康干细胞十分必要。

在这项研究中，研究人员使用了一种从cDNA扩增出核突变的“MutaSeq”单细胞测序方法对白血病患者进行了深度的外显子测序，并基于患者体内CD34 +细胞的表达量，系统比较了MutaSeq和全转录组单细胞RNA测序法“Smart-seq2”的性能差异。

结果发现，MutaSeq在单细胞RNA测序实验中有效地覆盖了线粒体基因组，与Smart-seq2相比，提供了更好的基因组靶位点覆盖率。

带有克隆信息的高质量单细胞RNA-seq数据的MutaSeq

随后，研究人员对4名白血病患者的骨髓样本进行了单细胞多组学的MutaSeq数据分析，以确定患者体内的单个细胞是否为干细胞，并利用线粒体的体细胞突变谱系追踪该干细胞是否为癌性细胞，同时利用计算工具“mitoClone”进一步提高追踪的准确性。

研究发现，该方法成功地鉴定并区分出了人体内的白血病干细胞、白血病前干细胞和健康造血干细胞，从而使健康克隆和癌性克隆之间实现清晰的分离。

线粒体突变是AML中的高信度克隆标记

迄今为止，有大量的小分子药物已经被证明具有临床安全性，但要确定这些药物最适合哪种癌症或哪些患者却是一项艰巨的任务。

因此，研究人员基于单细胞测序比较了人体所有白血病干细胞（白血病前干细胞）和非白血病细胞的基因表达，并鉴定了所有白血病细胞中存在的潜在标志物或药物靶标。从而帮助研究人员从成千上万的单个细胞中收集并更深入地了解人体全基因组信息，为从源头上根治白血病开辟了新的途径。

白血病和白血病前突变的分子结果

目前，研究团队已经招募了大量德国和西班牙的临床研究人员，旨在将这种方法应用于更大规模的临床研究中。相信这项新技术将会为靶向癌症干细胞，并设计出针对白血病的特异性药物开辟新的途径，在新冠大流行时期，或许也能为检测SARS-CoV-2提供新的思路。

End

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41467-021-21650-1#MOESM1

[2]https://www.sciencedaily.com/releases/2021/03/210301084512.htm

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