子宫·甄嬛传：子宫内膜的“风水养不养人”到底由什么决定？
自然受孕过程中，精子和卵子在输卵管中相遇、结合、形成受精卵，但到这一步时女性还不算真正怀孕，接下来还有关键的一步，胚胎的着床。这是哺乳动物胚胎早期发育的一个过程，即胚胎逐步在母体子宫壁上“落脚、扎根”的过程。
肥沃的土壤总是向种子敞开怀抱，允许种子生根发芽汲取营养，母亲也总是对子女倾其所有呵护备至，然而，子宫内膜却并非毫无保留地接纳胚胎“入住”，只有在一个名为“种植窗口”的短暂关键时间段内，子宫内膜才允许胚胎着床。
事实上，胎儿和母体在怀孕过程中的对抗，堪比一场“宫斗”大戏，许多不孕症以及辅助生殖手术的失败都与这种斗争有关。为了治愈这些不孕症以及提高辅助生殖手术的成功率，科学家们希望能够更深入地了解着床过程中，子宫内膜细胞和胚胎细胞之间发生的相互作用。
图1 受精卵着床过程（图源：维基百科）
Johnstone这才意识到，子宫壁上充满着的无数免疫细胞，其实是将胚胎限制在子宫内的“监狱守卫”，胎盘就是母亲和胎儿之间的“战争前线”。不过这些守卫最初想的是直接将胚胎排斥出体外，如果排斥成功，就发生了免疫性流产。
而胚胎也不甘示弱，会分泌出一种名为人绒毛膜促性腺激素的特殊激素（human chorionic gonadotrophin，HCG），使胚胎的滋养层细胞免于被母体的淋巴细胞攻击。HCG在临床中常用来检验是否怀孕、是否存在宫外孕风险和胚胎异常等情况。
等到胎盘形成之后，胎儿就像“晋升了位分”，算是在子宫中站稳了脚跟，能够尽情地从母体汲取营养。有时，胎儿为了获更多的养料，胎盘还会分泌对抗胰岛素的激素，使得母体胰岛素敏感性下降，从而导致肌肉和脂肪组织摄入糖量减少，大部分都融入血液之中，使得母体血糖升高，这就是孕期高血糖的原因之一。
此外，胎儿还会向母体输送肾上腺素、血管生成素来增加母亲的血压、血流和心跳，使得更多的血液流向子宫，获得更多的营养物质。还有的情况下，胎盘会侵入子宫肌层，使得母体必须冒着大出血的风险，才有可能将胎儿排出体外。而每月一次的子宫内膜脱落，即月经，也在2012年Deena Emera发表在Bioessays上的论文“The evolution of menstruation: A new model for genetic assimilation”中被视作一种为母亲提供保护免受胚胎侵入的演练机制[1]。
不过，胎盘也并非完全站在胎儿一方。2016年9月发表在PNAS上的一项研究表明[2]，胎盘在母亲和胎儿的营养拔河中充当了“裁判”的角色，胎盘会根据母亲身体的供应能力调整输送给胎儿生长的营养量，以尽可能不影响母亲的健康。
图2 研究成果（图源：[3]）
图3 容受期子宫内膜上皮细胞和基质细胞中的上调基因和下调基因（图源：[3]）
研究人员假定上述所有差异表达的基因都是潜在的与子宫内膜容受性相关的基因。优先考虑与先前出版的蛋白质组百科全书测试的基因-蛋白质相关性，发现在上皮细胞中83.8%的上调基因、基质细胞中78.8%的上调基因与蛋白质白表达呈正相关。将这些基因映射到各自的蛋白产物，构建上皮-基质蛋白-蛋白互相作用网络并进行聚类，共获得21个聚类。其中前三大聚类包含了53%的节点。富集分析的结果发现：聚类A集合了27种蛋白质和参与伤口愈合和细胞增殖调节的过程；聚类B集合了13种蛋白质和抗原处理和呈递过程；聚类C集合了11种蛋白质和免疫反应过程调节。
以类似的方法，将子宫内膜中的蛋白质表达正相关基因和胚胎滋养外胚层中的蛋白表达呈正相关的基因共同构建胚胎-子宫内膜蛋白-蛋白相互作用网络。网络中包含了222个蛋白质和558个预测的相互作用。对聚类结果中五个最大的聚类进行富集分析，结果发现：■ 聚类A：主要富含参与细胞粘附的蛋白质，一半以上的蛋白质是跨膜蛋白。整合素β1（integrin β1，ITGB1）是其中作用程度最高的蛋白质，其与basigin（BSG）的相互作用已被证明可以调节胚胎着床，并受到半乳糖凝集素-3（galectin-3，LGALS3）的调节。
■ 聚类B：大多数蛋白质经历转译后修饰，因此可参与细胞信号传导。例如骨桥蛋白（osteopontin，SPP1）可能与滋养层跨膜整合素α5β1（integrin α5β1，ITGA5）相互作用，进而支持细胞粘附和迁移。
■ 聚类C：富含调节分泌过程、激素释放关键过程、酶和其他因子、以及细胞间信号传导的蛋白质。接近一半是分泌性蛋白质。
■ 聚类D：富含细胞-细胞粘附分子，76%是跨膜蛋白。
■ 聚类E：富含参与细胞外基质组织的蛋白质，或能增加细胞的侵袭性，促进细胞迁移。在分析容受期子宫内膜可能存在的上皮-基质细胞相互作用时，本项研究主要强调了免疫反应、伤口愈合和细胞增殖调节的重要性，并提出了以下几种差异调节基因：C4BPA、GPX3、MT1H和S100P，可作为子宫内膜容受性生物标志物的可靠候选。在分析胚胎-子宫内膜相互作用时，强调了细胞粘附、转移后修饰、分泌过程调节和细胞外基质组织过程在早期着床事件中的参与。其中，跨膜蛋白整合素β1作为蛋白-蛋白相互作用网络中的中枢分子，似乎介导了多种可能调控胚胎着床的相互作用。
图4 胚胎滋养外胚层细胞与子宫内膜上皮和基质细胞在着床过程中的分子串扰（图源：[3]）
这项研究为子宫内膜容受性的分子机制提供了崭新的见解，并有望在未来产生新的预后和诊断生物标志物，帮助新型避孕药的设计，以及提供治疗不孕症的新思路，给女性在“孕或者不孕”上予以更多的选择权。
排版|木子久
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参考资料：
[1]Emera D, Romero R, Wagner G. The evolution of menstruation: a new model for genetic assimilation: explaining molecular origins of maternal responses to fetal invasiveness. Bioessays. 2012 Jan;34(1):26-35. doi: 10.1002/bies.201100099.
[2]Sferruzzi-Perri, A. N., López-Tello, J., Fowden, A. L., et al. (2016). Maternal and fetal genomes interplay through phosphoinositol 3-kinase (PI3K)-p110α signaling to modify placental resource allocation. Proc. Natl Acad. Sci. USA 113, 11255-11260. [3]Mariann Koel, Kaarel Krjutškov, Merli Saare,et al. Human endometrial cell-type-specific RNA sequencing provides new insights into the embryo-endometrium interplay, Human Reproduction Open, 2022;, hoac043, https://doi.org/10.1093/hropen/hoac043本文系生物探索原创，欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载，须在正文前注明来源生物探索。
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