「明星疗法」陨落！全球首个基因编辑疗法暂停，创新药研发道阻且长

高调而生，如今研发之路却遭遇“折戟”，EDIT-101的未来究竟如何？创新药研发的前路又将如何？




Editas放弃全球首个基因编辑疗法EDIT-101
11月17日，临床阶段基因组编辑公司Editas在公布其体内基因编辑疗法EDIT-101Ⅰ/Ⅱ期试验的临床数据之后，宣布将暂停基因编辑疗法EDIT-101临床试验中新患者的招募，并寻求确定合作伙伴以继续开发EDIT-101[1]。
图1 新闻发布（图源：[1]）
Editas宣布暂停EDIT-101的原因或许就在于其试验结果的不理想，在其临床试验中，接受治疗的14名遗传性失明患者中只有3名患者的治疗结果达到了预期，在最佳矫正视力方面经历了具有临床意义的改善[1]。这三名患者中有两名具有相同类型的纯和基因突变，该公司确定只有纯合子患者会对这种疗法产生反应，患者群体较小，EDIT-101疗法在商业上的可行性较小。基于此，Editas宣布暂停EDIT-101的临床试验，而因为此消息，Editas股价也受此影响一度下跌。Editas表示计划寻求合作者以继续开发EDIT-101，但不能保证一定会成功。
图2 受EDIT-101试验暂停影响，Editas股价一度下跌（图源：[2]）
Editas是世界上第一家上市的CRISPR基因编辑公司，由华裔科学家张锋创立，这家含着“金汤匙”出生的基因编辑公司成立两年就登陆纳斯达克，成为全球CRISPR基因编辑领域内第一家IPO的公司。根据Editas官网显示，其在研管线共计九条，涵盖体内基因编辑疗法、体外基因疗法以及细胞治疗等项目，该公司在体内编辑方面的工作主要集中在眼部疾病上。
图3 Editas关于眼科疾病方面的在研管线（图源：Editas官网）
其中，进展速度最快的当属体内基因编辑疗法EDIT-101，也是全球首个基于CRISPR的药物，用于修复人体损坏的基因，而不是实验室修饰的患者细胞上。EDIT-101是一种体内CRISPR/Cas9基因组编辑药物，旨在修复IVS26 CEP290 突变等位基因，主要用于治疗Leber先天性黑蒙症10型（LCA10）导致的失明，对于这种严重的罕见疾病，目前尚无有效的治疗方法。
LCA是一组由至少18个不同基因的突变引起的遗传性视网膜退行性疾病，可能会导致严重的视力丧失甚至是失明，是遗传性儿童失明的最常见原因。这种疾病最常见的形式是LAC10或CEP290相关的视网膜退行性疾病，是一种由CEP290基因突变引起的单基因疾病，是大约20-30%的LAC患者的病因。
图4 关于LAC10和EDIT-101（图源：Editas官网）
EDIT-101将编码Cas9的基因和两个指导RNA装载进AAV5病毒载体，通过视网膜下注射直接注射到患者感光细胞附近，将基因编辑系统递送至感光细胞中以达到治疗益处。截至目前，EDIT-101已经获得美国食品药品监督管理局授予的罕见儿科疾病和孤儿药称号，以及欧洲药品管理局授予的孤儿药称号。
图5 EDIT-101作用机制（图源：Editas官网）
这款广受关注的“明星疗法”的研发之路并不顺畅，EDIT-101临床试验在2019年7月达到一项里程碑之后，因疫情爆发而遭遇招募患者参与研究的延误。此外，艾伯维于2020年终止了与Editas的合作关系，之后Editas的高管又相继离职。在研究开始了两年多之后，Editas才于2021年9月公布了EDIT-101临床试验的初步结果。研究显示，该疗法对患者是安全的，但其有效性尚未阐明。而此次试验结果的更新，进一步加深了市场对于EDIT-101疗法治疗潜力的怀疑。




以此为鉴，创新药研发还长路漫漫
Editas公司曾表示：“EDIT-101有望成为世界上第一款在人体内使用的CRISPR疗法。”而此次“明星疗法”EDIT-101的研发遭遇拦路虎不仅给了Editas一记重创，也暴露了CRISPR技术发展遇到的问题。近年来，CRISPR的潜力被不断开发，其在生物医药领域内的应用范围逐渐扩大，但任何事物都存在两面性不可能十全十美。随着应用研究的不断开展，CRISPR的问题也越来越多地暴露出来。
根据特拉维夫大学研究团队的研究，使用CRISPR基因编辑技术非常有效，但其安全性问题不能得到保证，甚至可能导致癌症的发生。他们在使用CRISPR-Cas9和临床gRNA序列靶向的人类T细胞中发现了频繁的非整倍体和染色体截断，可能会破坏基因组的稳定性，这种情况经常在癌细胞中发生。因此，CRISPR疗法在极端情况下可能会促进恶性肿瘤的发生。
图6 有关研究成果（图源：[3]）
就在今年10月，全球首个接受CRISPR基因编辑疗法治疗的杜氏肌营养不良症患者在治疗过程中死亡，也再次引发了对CRISPR技术安全性的质疑。2018年底，贺建奎“基因编辑婴儿”事件引起了广泛关注，在双胞胎出生前修改DNA将CRISPR技术伦理问题推向了大众视野，一时间大众对于CRISPR技术的应用褒贬不一。
针对CRISPR基因编辑疗法，所需要解开的谜题以及需要解决的问题还有很多，安全性问题以及技术伦理问题仅仅只是其中两个比较突出的问题。
至此，以EDIT-101研发遭遇的困境为鉴，不仅以CRISPR技术为基础的创新疗法的发展还有很漫长的道路需要走，所有的创新药研发都还长路漫漫。CAR-T、ADC尽管如今发展比较成熟，已有多款产品上市，也有多项成熟研究开展，但它们在之前也已经走了很长很远的“黑暗之路”。“难捱的冬天”终将过去，试验疗效不佳在创新药的研发过程中是一个再正常不过的问题。
创新药的研发是一个持之以恒的过程，不是一个一蹴而就的过程，相信随着研究的深入以及技术的进步，以EDIT-101为代表的创新药研发都将迎来属于自己的“春天”。也希望此次EDIT-101研发之路的“折戟”只是Editas的蛰伏，期待他们可以找到合作伙伴共同创造生物医药领域的又一个奇迹。
撰文|木子久

排版|风立宵

End

参考资料：

[1]https://ir.editasmedicine.com/news-releases/news-release-details/editas-medicine-announces-clinical-data-demonstrating-proof[2]https://www.fool.com/investing/2022/11/17/why-editas-medicines-shares-are-falling-thursday/?source=eptyholnk0000202&utm_source=yahoo-host&utm_medium=feed&utm_campaign=article[3]Nahmad AD, Reuveni E, Goldschmidt E, et al. Frequent aneuploidy in primary human T cells after CRISPR-Cas9 cleavage. Nat Biotechnol. 2022 Jun 30. doi: 10.1038/s41587-022-01377-0. Epub ahead of print. PMID: 35773341.
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