“突破性”阿尔茨海默病新药获批：延缓27%大脑衰退，但2.65万美元/年定价存争议

导语：1月6号，美国食品和药品管理局（FDA）通过加速审批途径批准了Leqembi（lecanemab-irmb）用于治疗阿尔茨海默病（AD）。Leqembi是全球首款临床证明服药1年半减缓27%记忆力和思维衰退的AD药物，帮助处于AD早期阶段的人们保持心智。Eisai和Biogen合作研发了Leqembi，并将其定价为2.65万美元/年。定价监管机构（ICER）表示，该药物定价在8500美元至2.06万美元之间“具有成本效益”，高于此价格将“难以达到成本效益阈值”。



Leqembi：非治愈性药物，可在AD早期去除大脑淀粉样蛋白斑块 虽然AD具体病因尚不完全清楚，但大致为脑蛋白质无法正常运作，从而扰乱脑细胞（神经元）的功能，引发一系列毒性事件，导致神经元受损，彼此连接丢失，并最终死亡。这类损伤通常始于负责控制记忆的大脑区域，但此过程在初始症状出现前几年就开始了；随后，神经元丢失会以某种可预测的模式扩散到大脑的其他区域；最后，到了疾病晚期，大脑已经明显萎缩。因此，在AD早期，阻止脑蛋白质的异常，减少淀粉样蛋白斑块对AD的治疗极为重要。
Leqembi是一种人源化免疫球蛋白G1（IgG1）抗淀粉样蛋白β（Aβ）单克隆抗体，能够选择性结合以中和及清除可溶性毒性β淀粉样蛋白聚集体。尽管之前许多针对淀粉样蛋白的药物未能减缓患者智力丧失的速度，但临床研究表明每隔一周静脉注射一次Leqembi，可以去除大脑中的淀粉样蛋白。FDA根据Leqembi基于PET成像测量的淀粉样斑块负担减少随机对照临床试验（Study 201）的结果，决定在加速审批途径下批准该药物用于治疗AD。
图1 FDA药物评估和研究中心发布的Leqembi总结回顾（图源：[1]）01Leqembi达到临床所有关键次要终点
Study 201是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计研究，研究对象是856名由于AD或轻度AD痴呆症导致的轻度认知损害（MCI）患者。通过PET测量脑淀粉样斑块的变化，并在第53周和第79周通过复合标准摄取值比（SUVR）评估患者亚组的脑淀粉样斑块变化，并作为支持加速批准的终点。
结果发现Leqembi以剂量和时间依赖的方式减少脑淀粉样斑块,达到了所有关键的次要终点。与安慰剂组相比，每两周使用10mg/kg的Leqembi组从基线到第79周的脑淀粉样斑块有统计学意义上的减少。第53周AD综合评分的初步分析表明，Leqembi 10mg/kg双周给药方案（64%）优于安慰剂组（25%）。第79周的数据表明，临床终点的下降减少了约20%至40%。02Leqembi存在副作用
Leqembi最常见的副作用是淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）、头痛和输注相关反应。ARIA最常见的表现为大脑区域的暂时性肿胀和积液（ARIA-E），并且可能伴有大脑内部或表面的小出血点及浅表铁质沉着症（ARIA-H），有些人可能会出现头痛、意识模糊、头晕、视力下降、恶心和癫痫发作等症状。输注相关反应包括流感样症状、恶心、呕吐和血压变化。
在每两周使用10mg/kg Leqembi治疗组中，ARIA-E发生率为10%，输注反应为20%，而安慰剂治疗组ARIA-E为1%，输注反应为3%。使用Leqembi 10 mg/kg治疗的参与者最常见的症状是头痛、混乱/精神状态改变、激动和视觉障碍。Leqembi输注反应88%发生在第一次输注时，轻度发生率为56%，中度为44%，症状包括发烧和流感样症状（发冷、全身疼痛、感觉发抖和关节痛）。Study 201中无死亡案例。



Leqembi 3期临床：延缓27%记忆思维衰退，但有3人死亡 1月5日，NEJM发布了Leqembi全球3期临床试验（Clarity AD）结果[2]。Clarity AD是一项为期18个月的全球多中心、安慰剂对照、双盲、平行、开放期延续的3期临床试验，旨在评估Leqembi治疗早期AD的有效性及安全性。日本、美国、欧洲、中国、韩国、加拿大、澳大利亚和新加坡的235个研究中心纳入了1,795例早期AD患者。值得期待的是，中国也参与了该药的3期临床试验，共收集111例患者，由于中国研究入组开始较晚，临床试验仍在进行中，中国患者结果预计2023年下半年揭晓，以揭示不同人种是否有疗效差异[3]。

图2 Leqembi全球3期临床试验结果（图源：[2]）
在Clarity AD临床试验中，早期AD患者在18个月时间里每两周接受一次静脉注射Leqembi或安慰剂，研究人员采用痴呆认知评定量表如CDR-SB、ADAS-cog、ADCOMS和ADCS-MCI-ADL等，在用药组获得了比对照组有显著意义的评分，提示Leqembi明显改善了认知功能，并提示用药的患者进展到疾病下一阶段的可能性要明显降低（31%）,27%患者在一年半的时间内推迟了记忆力和思维衰退症状。但是ARIA-E的发生率在Leqembi组为12.6%，在安慰剂组为1.7%。对于ARIA-H或出血迹象，发生率分别为17.3%和9.0%。
在3期临床中有3例死亡：第一例为一名正在服用血液稀释剂阿哌沙班（Eliquis）的心房颤动患者；第二例为因急性中风接受了组织型纤溶酶原激活剂（tPA）的65岁参与者，t-PA和Leqembi的组合可能引发了致命的脑出血和出血级联反应；第三例为一名79岁的参与者，出现大面积脑肿胀、出血以及癫痫发作。

西北大学神经病理学家Rudolph Castellani在11月发表在Science上的一篇文章中更明确地指出了Leqembi在患者死亡中的作用。Castellani表示：“在我看来，这是一种由Leqembi治疗引起的疾病和死亡，对此我毫不怀疑。”

进行临床试验的Marwan Sabbagh和Christopher van Dyck认为没有足够的证据将死亡归咎于Leqembi。他们在NEJM的随附回复信中表示：“单独使用t-PA治疗也会导致致命性出血。早前有报道称，在没有任何抗淀粉样蛋白药物的情况下，t-PA治疗患有脑淀粉样血管病的人会发生致命的灾难性脑内出血。”

针对死亡事件，医生们表示：“对于使用某些血液稀释剂和带有APOE4基因的患者，我们会谨慎使用Leqembi，因为这些患者具有较高的副作用风险。但是，我们会给AD患者开Leqembi而不是Aduhelm，因为有更多证据表明Leqembi是有效的。”



Leqembi定价为2.65万美元/年，ICER认为价格过高 Eisai和Biogen最终将Leqembi定价为2.65万美元/年。Eisai表示此前根据Ⅱ期结果计算出的“年度价格”范围为9,200美元至3.56万美元，在将Ⅲ期数据作为“药物社会价值”的一部分考虑后，该价格上涨至3.7万美元。但是，考虑到此前推出的同类药物Aduhelm因成本和疗效问题而导致销售惨淡，且联邦医疗保险（CMS）限制了抗淀粉样蛋白药物的承保范围，65岁以上患者必须参加临床试验才能获得医疗保险服务，Leqembi的定价最终下调为2.65万美元/年。
医药分析师认为Aduhelm和Leqembi的定价相似，投资者预期接近Biogen和Eisai为Aduhelm的2.8万美元/年定价。大多数新药都在定价方面受到审查，但Leqembi受到了特别关注，因为没有其他药物可以改变AD的进程。Aduhelm最初的定价为5.6万美元/年，但由于Aduhelm的临床意义争论、患者死亡报告引发的安全担忧加剧，以及可能会出现的大量患者，其年度价格最终被削减至2.82万美元。虽然价格进行了调整，但与Biogen曾经预期的数十亿美元销售额相比，Aduhelm销售额依然很糟糕。
定价监管机构ICER表示，鉴于AD患者数量众多，Leqembi的定价与其对患者的价值相符尤为重要。Leqembi定价在8,500美元至2.06万美元之间“具有成本效益”，高于此的定价“不会达到典型的成本效益阈值”。
Us Against Alzheimer表示：“现在应该可以买到Leqembi，但如果没有医疗保险，只有支付得起每年2.65万美元的富人才能获得这种治疗，这使得数百万AD患者无法获得这种治疗。Leqembi的定价应该秉承公平原则，适当定价，让每个AD患者都从中受益。”
Leqembi的发明者、Eisai合作伙伴Lars Lannfelt在接受采访时称Aduhelm的定价是一个“错误”，但他不愿对Leqembi的价格发表评论，只是表示每个AD患者都应该受益于Leqembi。
撰文|文竞择

排版|文竞择

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参考资料： [1]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/summary_review/2023/761269Orig1s000SumR.pdf[2]van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21. doi: 10.1056/NEJMoa2212948. Epub 2022 Nov 29. PMID: 36449413.[3]贾建平，全美娜. 对基于Aβ学说的阿尔茨海默病又一新药3期临床试验结果的思考.
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