为什么英美医生给新冠患者开Paxlovid的处方率这么低？

导语：近日，据英国伦敦健康分析公司Airfinity的报告，Paxlovid的处方率并不高，在英国仅用于约0.5%的新冠病患，在美国约为13%。造成这种现象的原因在于民众对“Paxlovid反弹”（复阳，即感觉快康复时症状反复或病毒浓度的上升）和副作用的担心，且人们越来越认为新冠风险已经降低。资金分配不足、药物价格昂贵以及感染后必须立即服用阻碍了Paxlovid的使用。

Paxlovid是口服抗病毒药物Nirmatrelvir和Ritonavir的组合。根据辉瑞制药公司赞助的一项临床试验，在出现新冠症状后三天内服用该药的高危人群中，Paxlovid将住院或死亡的风险降低了89%。但是，2022年6月14日，Paxlovid发布一项Ⅱ/Ⅲ期临床试验（EPIC-SR）结果，试验宣告“失败”，原因包括其次要终点即住院或死亡相关风险，不具备统计学意义等，辉瑞也终止了该试验。

2022年8月24日，以色列最大医疗机构在NEJM上发表的文章指出，Paxlovid只在65岁或以上的高危患者中起到明显作用，没有证据表明对年轻人群体有效果。香港大学李嘉诚医学院生物医学学院、病毒学专家金冬雁教授也曾表示，Paxlovid患者在感染后的72小时内服用效果最好，若出现重症就没有太大价值。数据显示该药对65岁以上老人及有基础病的患者较为有效，能降低81%死亡率，但40-64岁年龄组没有明显获益。

2021年12月，美国监管机构首次授权Paxlovid，并放松了处方限制，以使其更广泛地获得应用。但卫生官员失望地表示，这种药物并没有像他们预期的那样使用，约1000万个Paxlovid疗程已交付美国，但仅使用了约670万个。全球监管机构已撤销对新冠单克隆抗体的授权，这使得Paxlovid成为预防高危人群死亡的唯一工具之一。

Paxlovid的低处方率，源于何处？

加州大学圣地亚哥分校的传染病医生Davey Smith表示：“人们普遍对Paxlovid反弹现象感到担忧。美国总统Joe Biden和美国前传染病负责人Anthony Fauci等公众人物的反弹病例加剧了这种担忧，对寻求Paxlovid的患者产生了寒蝉效应。此外，Paxlovid不能与许多其他药物一起服用。由于包含CYP3A4酶抑制剂利托那韦，造成Paxlovid与很多药物存在相互作用，并影响肝肾功能，所以很大程度上限制了其用药人群，增加了有基础疾病和老年人群的用药风险。在一些人中，Paxlovid会使某些食物尝起来有苦味或金属味，这两种味道都会强化人们对Paxlovid‘有毒’的看法。”

研究人员发现，即使在不服用Paxlovid的人中，也经常发生反弹。反弹发生率的精确估计值因研究人群和‘反弹’的定义而异。但Smith表示，不管人们是否服用Paxlovid，他们通常会经历病毒反弹（即人们再次检测呈阳性）或症状反弹，但不会同时发生 。症状反弹往往是非常轻微的，仍然是远远好于住院或死亡。

哥伦比亚大学传染病医生Daniel Griffin表示：“这种药物使用不足的部分原因是对Paxlovid的误解和一些错误信息的传播。例如，人们认为新冠风险比大流行早期低，这使得患者不太可能寻求治疗，医生也不太可能及时开药。Paxlovid通过抑制病毒复制发挥作用，而病毒复制大多发生在病程早期。这意味着必须在症状出现的前五天内服用药物，为人们接受治疗留下了较为狭窄的时间窗口。这与治疗新冠患者的医生持有‘让我们拭目以待’的心态不太吻合。”

博腾制药负责人表示：“Paxlovid实际效果可能没有大家传的那般神奇，而且现在Omicron重症率较低，如果使用该药能有改善，那说明这个人本身体质还可以，服用其他缓解药物可能同样可以达到效果，对于这点，辉瑞也是认同的。相对来讲，我们对这一药物的合成方程式、药理和病理报告等信息都有详细了解，比较清楚这一药物的基础情况和背景。”

Paxlovid的中国本土化生产难在哪里？

Paxlovid的本土化生产主要受限于生产特点、本地化生产许可证和供应链等问题。在生产特点方面，根据Airfinity数据，Paxlovid生产过程需要从全球供应商大量采购38种不同的原料和试剂。辉瑞表示，生产Paxlovid（主要是奈玛特韦）就像搭积木，关键原料都在不同地区，制造商涉及超10个国家的20多个地点，其生产周期已从最初的9个月缩短至7个月。

在本地化生产许可证方面，我国目前实行MAH制度（药品上市许可持有人），何时进行生产取决于辉瑞何时拿到本地化生产许可证。不过辉瑞公司首席执行官Bourla表示，今年上半年开始在中国本地化生产Paxlovid，但中国本地合作伙伴尚未开始生产，预计很快就会启动。

在供应链方面，Paxlovid生产链条的不少生产步骤涉及Boc基团，即二碳酸二叔丁酯（DIBOC），但DIBOC的产能并不高，因为其上一级原料是叔丁醇钠，后者需要用叔丁醇和金属钠合成，但是包括美国在内的绝大多数国家都会遇到上游供应链瓶颈，即没有足够多的金属钠。金属钠性质极为活泼，生产需要在干燥且温度较低的环境下进行，发达国家的产能逐步退出，现已经主要集中在国内，同时国家对于新建产能的审批极为严格，行业具备强壁垒。

2022年8月，辉瑞与华海药业就Paxlovid签署本地化生产协议，华海药业将在协议期内为Paxlovid提供制剂生产服务。2022年10月，歌礼制药披露，其全资附属公司已与辉瑞签订授权与供应协议，歌礼将为辉瑞在中国大陆生产和供应Ritonavir片。歌礼制药目前进展顺利，正在正常生产。华海药业表示其正在推进辉瑞产品本地化生产的各项工作，以保障产品在中国市场的供应。

责编|文竞择

校对|木子久

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参考资料：

[1]Kozlov M. COVID drug Paxlovid was hailed as a game-changer. What happened? Nature. 2023 Jan;613(7943):224-225. doi: 10.1038/d41586-022-04576-6. PMID: 36599997.[2]出局与新局：辉瑞拟在华生产供应Paxlovid？中国能否依法强仿？ 本文系生物探索原创，欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载，须在正文前注明来源生物探索。 

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