类器官发展“里程碑”！“迷你人脑”首次修复老鼠部分脑损伤

导语：由人类多能干细胞产生的大脑类器官代表了一种很有前景的大脑修复方法，提高了患者匹配修复的可能性。这些实体是否可以在受伤的成年哺乳动物大脑的背景下与宿主大脑网络整合尚不明确，最新一项研究证明了人类脑器官在移植到视觉皮层的大损伤腔后成功地与大鼠视觉系统整合，表明了其在植入大损伤腔后具有复杂功能的能力。作为近年来生物医学领域最具突破性的前沿技术之一，类器官培养技术可利用成体组织或多功能干细胞在体外三维培养形成微型器官，使其在组织结构、细胞类型、功能等方面展现出与来源组织高度的一致性。
目前，类器官技术已经被广泛应用于疾病模型构建、抗癌药物筛选等方面，为生物医学基础研究、药物研发以及临床精准医疗提供了理想模型，并在再生医学中展现出重要的潜在价值。
近日，美国科学家发现人脑类器官可以与大鼠大脑整合，并对闪光灯等视觉刺激做出反应。研究人员指出这种大脑类器官未来有望用于修复受损伤的人脑，标志着使用类器官修复脑损伤向前迈进了一大步。该项研究成果最终以“Structural and functional integration of human forebrain organoids with the injured adult rat visual system”为题，发表在了Cell Stem Cell上。
图1 研究成果（图源：[1]）
先前的研究表明将人脑类器官移植到啮齿动物宿主中是可行的，类器官移植物被宿主血管迅速血管化，并将带有突触形成的组织学证据的神经元投射发送到宿主大脑中，这些结果证明了类器官移植物与宿主大脑的整合。但这些类器官移植物能否在功能上与受损成年大脑的视觉系统相结合还有待进一步探索。
在该项研究中，研究人员试图深入了解大型皮质损伤后人类皮质类器官与成年大鼠视觉皮质的整合。首先研究人员培养出了可以发育成多种不同类型的人类干细胞，在培养了80天后，这些干细胞被培养成大脑皮层细胞的三维组织，然后被移植到视觉皮层持续受损的成年大鼠的大脑中。
在移植3个月后，研究人员观察到移植器官强劲的存活率，总体移植物的存活率为82.1%。组织学分析表明，血管散布在起源于宿主大脑的类器官中，同时凋亡细胞逐渐减少，这些结果说明，前脑类器官形成了健康且血管化良好的移植物。
接着，研究人员对移植物的祖细胞、神经元和神经胶质细胞进行组织学分析，以描述器官移植物的细胞如何随时间变化。在移植物中发现了更多成熟的神经元，同时发现虽然类器官移植物中的皮质神经元尽管随着时间推移而成熟，但移植后类器官中的神经元层状结构丢失了。此外，发现移植物中的星形胶质细胞和少突胶质细胞主要来源于宿主，可以支持神经元功能。
移植类器官与宿主大脑的功能整合取决于移植神经元和宿主大脑回路之间适当连接的形成，基于此，研究人员发现移植物向宿主大脑发出了神经元投射，同时在移植物投射与宿主大脑之间的界面处存在人类突触蛋白表明在移植物和宿主大脑之间形成了推定的突触。
图2 移植的类器官向宿主大脑广泛发送投射（图源：[1]）
研究人员使用改良的疱疹病毒系统进行多突触顺行追踪，以评估类器官移植物与宿主视觉信息源的连通性，发现视网膜输出通过突触连接到达类器官移植物。
接下来，研究人员使用电极探针来测量当动物暴露于闪光灯和交替的白条、黑条时，类器官移植物内单个神经元的活动。类器官中的大量神经元对特定方向的光做出反应，表明这些类器官神经元不仅能够与视觉系统整合，而且能采用非常特定的视觉功能皮质。研究人员表示，这说明类器官神经元正在被整合到实验鼠的大脑，并接管了其视觉系统的部分功能。
图3 移植的类器官在功能上与宿主视觉系统整合（图源：[1]）
研究团队对类器官能够在短短三个月内整合的程度感到惊讶，研究人员表示：“神经组织有可能重建受损大脑区域，目前我们还没有解决所有问题，但这是非常重要的第一步。现在我们想了解如何将类器官用于皮层的其他区域，而不仅仅是视觉皮层，我们想了解其中的规则指导类器官神经元如何与大脑整合，以便能够更好地控制该过程的发生。”
受伤后重建大脑回路以恢复大脑功能是再生医学长期以来追求的目标，大脑类器官因其组织结构和自体或患者匹配移植物的潜力而成为大脑修复基质的候选者。在该项研究中，研究人员通过实验表明，大脑类器官能够代替大的皮质腔并整合到大脑系统级网络的回路中，这支持使用多能干细胞衍生的神经组织修复大脑回路。
通过该项研究，研究人员将类器官移植进视觉皮层受损伤的实验鼠脑内，三个月之后，类器官便与实验鼠大脑之间形成有效整合，并接管了其视觉系统的部分功能，这标志着使用类器官修复脑损伤向前迈进了一步，这项研究的成果可以说是类器官发展史上的一个重要里程碑。

责编|木子久

排版|文竞择

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参考资料： 

[1]Jgamadze D, Lim JT, Zhang Z, et al. Structural and functional integration of human forebrain organoids with the injured adult rat visual system. Cell Stem Cell. 2023 Feb 2;30(2):137-152.e7. doi: 10.1016/j.stem.2023.01.004. PMID: 36736289.

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