AI辅助药物临床试验受试者招募：几种方式和几个问题

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在新药开发的整个过程中，资金投入最多的阶段是临床试验阶段。

在整个临床试验阶段，最耗时和最昂贵的步骤是受试者招募。

那么，近年来备受关注的人工智能(AI)技术，对受试者招募过程是否有促进或指导作用呢？

本文调研了文献资料，从纯技术的角度，对AI在该细分领域中的应用方式、应用情况、存在的问题进行简要梳理。

图1 药物临床试验示意图(图片来自于参考文献1)

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关于受试者招募

临床试验，指以人体(患者或健康受试者)为对象的试验，意在发现或验证某种试验药物的临床医学、药理学以及其他药效学作用、不良反应，或者试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的疗效与安全性的系统性试验。

受试者，指参加一项临床试验，并作为试验用药品的接受者，包括患者、健康受试者。

尽管生物制药公司数十年来一直在不断增加研发投资，但面临的实际情况是，每9亿美元的投入获得监管批准的新药数量大约每9年减少一半。

新药开发的低效，很大程度上归因于临床试验的高失败率，而受试者招募是药物临床试验的第一大障碍，也是临床试验中最耗时、最昂贵的步骤。据统计，有86%的试验未能按照招募时间表进行，约三分之一的III期试验由于招募问题而失败。

受此影响，很多新药的上市时间被延长，患者获取新药治疗的时间也被推迟。

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AI辅助受试者招募的几种方式

目前备受关注的AI技术，能否在一定程度上改进现有的招募方式，及时的将最适合的受试者带到临床试验中呢？

在学术界和产业界，一些基于AI或与AI相关的方法已经被用来提升受试者招募效率。

AI辅助药物临床试验受试者招募，总体可以看作是自然语言处理、机器学习等技术，对不同来源的受试者信息和临床试验方案的入组/排除标准进行识别和匹配的过程。

图2 基于AI的受试者与入组/排除标准的匹配

几种方式整理如下。

医学资料的数字化

医学资料的数字化，是AI在临床试验中应用的必要前提。计算机视觉领域的光学字符识别(OCR)技术能够从图像中提取打印文本或手写文本。AI的语音识别技术能够在医生用配备的麦克风讲话时将语音转换为医疗文档，语音识别技术还有助于更有效地采集患者的信息。

理解医学资料的内容

在临床试验的患者招募中，从庞大的非结构化数据中手动提取有意义的信息是一项重大任务，给医生和工作人员带来沉重的处理负担。作为AI的一个分支，自然语言处理(NLP)技术能从各种结构化和非结构化数据类型中理解书面、口头语言以及人机界面(HMI)的内容，搜索医生笔记、病理报告等医学资料中符合临床试验入组标准的受试者。

梅奥诊所与IBM Watson合作，基于自然语言处理技术，扫描临床试验数据库，为临床试验寻找合适的患者。在他们进行的一项试点研究中，IBM Watson临床试验匹配系统将乳腺癌试验的平均每月注册人数增加了80％。

关联数据集和模式识别

自然语言处理技术可用于关联各种大型数据集，例如电子健康记录(EHR)、医学文献和试验数据库，找到变量之间的潜在关系，改进患者与试验的匹配情况。机器学习尤其是深度学习能够自动找到大型数据集(文本，语音或图像)中潜在的模式。

辛辛那提儿童医院医学中心使用机器学习来分析人们为什么接受或拒绝参加临床试验的邀请。该中心设计的一种自动临床试验资格筛选器(Automated Clinical Trial Eligibility Screener, ACTES)，能够将受试者筛选时间减少34％。

自然语言处理和机器学习技术还可以用来分析哪些受试者更有可能完成试验，减少退出。

扩大受试者的范围

一些公司正在使用深度学习和自然语言处理技术，通过直接与医疗卫生机构合作的方式，实现临床试验匹配的自动化。 

与医疗大数据企业合作可以提高招募效率。IQVIA公司的IQVIA CORE™将其数据与机器学习相结合，来进行准确的患者匹配。

还有一些扩大受试者范围的途径或方式。如加州公司Mendel.ai鼓励患者自己在公司平台上提交病例，然后使用机器学习将其与正在开展的临床试验进行匹配。

机器学习还可以主动挖掘公开的Web内容，例如试验公告和社交媒体，以自动识别相关试验和特定患者。

开发患者搜索临床试验的简化工具

患者和患者组织在临床试验研究中参与度的不断提高，能够以反向推动的方式提高临床试验中患者招募的效率。然而，临床试验信息平台不仅内容庞杂，而且其中的医疗专业知识和入组标准对于普通患者来说难以理解。于是，一些工具被开发出来辅助患者自行寻找临床试验。

纽约哥伦比亚大学的生物医学信息学家Chunhua Weng和同事们开发了一种开源网络工具DqueST。DqueST会在ClinicalTrials.gov上读取试验，然后生成若干问题，例如“您的BMI(身体质量指数)是多少”，来评估潜在受试者的资格。初步评估显示，在50个问题之后，该工具可以过滤掉60-80％的不符合受试者条件的试验，准确率略高于60％。  

纽约市的数字医疗公司Antidote也开发了类似的可以辅助患者搜索临床试验的工具，来帮助潜在的受试者了解参加临床试验的资格标准。

跨界者的加入

临床试验受试者招募的重要性和价值，引来了许多跨界者的加入。

去年，一篇支付宝中搜索临床试验的文章曾引起热议。同样地，微信也推出了“全球临床试验患者招募”小程序。 

智能手机和可穿戴设备也成为受试者信息的来源之一。自从2015年以来，苹果已经推出了ResearchKit和CareKit两个开源框架，来帮助临床试验招募患者，iPhone的前置摄像头和面部识别算法可以对儿童进行自闭症筛查。

亚马逊公司的Amazon Comprehend Medical服务可以从医学文本中提取信息，更快地找到合适的患者参加临床试验。

Google母公司Alphabet旗下的Verily也在进入临床试验领域，Verily及其制药合作伙伴的目标之一是以新的方式接触患者，使其更容易注册和参与试验。

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AI辅助受试者招募的几个问题

AI应用于临床试验虽然具有良好的前景，但目前在临床试验过程中的应用仍处于初级阶段。就AI辅助受试者招募来说，面临一些挑战。

数据和方法的互操作性

数据和方法互操作性的欠缺可能是将AI应用到临床试验患者招募中的主要挑战。目前，同一患者就医的不同医院可能使用不同的软件来输入数据，在信息格式方面差异很大，跨机构和软件系统来共享患者医疗健康信息(即数据和方法的互操作性)存在困难，这在一定程度上限制了AI技术在受试者招募中的应用。 

数据标注和理解

由于不同医学领域和不同医疗机构多方面的差异，目前，还没有一种自然语言处理技术能够学习任何医生的任何临床记录，并且完全理解该记录的内容。对于临床文本的标注和理解还有很长的路要走。

价值验证

目前虽然已有学术机构和公司方面的案例，说明AI在改善临床试验受试者招募中的意义，但方法的确切价值还缺乏严格的验证。事实上，即便是比较公认的AI在医学图像分析中的应用，目前也缺乏大规模试验来确切证明其价值。

评估框架

缺乏评估AI工具的共享框架是一个问题。目前只有少数患者匹配软件是开源的，大多数公司仍保留其工具的所有权，因此很难以标准化方式比较和评估此类技术。

隐私保护

即使AI算法比传统方法能够更快地找到合适的人，或者找到原本可能会错过的人，使用第三方工具的研究人员，也必须在不违反隐私政策的情况下使用受试者的数据。

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关于未来

AI在临床试验中的应用需要循序渐进。

整个药物临床试验中AI的应用潜力是巨大的。未来某个时刻，临床试验的方案初稿甚至可能是由AI的方法完成。然而，AI不可能解决所有问题，并且，过早设定不合理的期望、试图绕开应用的探索阶段，可能会不可避免地损害信任，并最终损害AI在临床试验中的成功。

AI的真正可能性是消除随机对照试验(RCT)？

未来，随着数据可用性和丰富性的不断提高，以及AI技术的不断发展，一些数据丰富的疾病，比如常见的癌症，或许就可以不采用安慰剂和对照组，而是直接利用真实世界数据和现有数据与新药进行临床对比，这种方式也可以造福罕见病药物的研究。

届时更多的临床研究可能会在RCT的框架之外开展。如果数据足够丰富，一些临床试验可以不用进行招募了，因为，数据已经存在。

参考资料

1.Woo, M. (2019). "An AI boost forclinical trials." Nature 573(7775): S100-S102.

2.Harrer, S., et al. (2019)."Artificial Intelligence for Clinical Trial Design." Trends PharmacolSci 40(8): 577-591.

3.https://medicalxpress.com/news/2019-07-artificial-intelligence-solution-clinical-trial.html

4.曹国英,付海军,何为,等.智能化临床研究专家共识[J].中国新药与临床杂志,2020,39(06):321-328.

5.https://www.sohu.com/a/330235935_133140

6.https://stock.qq.com/a/20190522/000204.htm

（Chris编译）

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