辉瑞｜用10年时间，将药物临床成功率从2%提升到21%的经验和教训

2012年，Sanford Bernstein的研究人员在 Nature Reviews Drug Discovery杂志发表文章，提出了制药行业著名的"Eroom定律"，也就是反摩尔定律。

该定律是从统计数据中得来的：在1950-2010年间，每10亿美元（经通货膨胀修正）的药物研发费用投入，获得的FDA批准的新药数量，大约每9年减半。

医药研发中的 Eroom 定律

将药物研发效率（以全球生物技术和制药业每10亿美元的研发支出所带来的新药数量来衡量）稳定地下降的趋势定义为Eroom定律。

长期以来，研发生产率的下降一直困扰着制药公司。

2010年，辉瑞的药物临床成功率下降到2%（下降幅度超过了许多同行）。

也是从那时起，辉瑞开始专注于扭转局面，从多个方面着手，努力改善研发生产率。这些努力为包括 COVID-19疫苗在内的项目的有效和快速推进奠定了坚实的基础，并使辉瑞端到端临床成功率在过去10年中从2%增加到21%，增加了10倍。

2021年12月15日，来自辉瑞的多位专家在Drug Discovery Today杂志发表文章，总结了过去10年间辉瑞提升药物临床成功率的经验和教训。

以下是全文主要内容（有补充）。

辉瑞提高研发生产率的旅程

临床成功率是药物研发生产率的关键驱动因素。

临床试验的成本很高（I、II、III期的平均成本分别为3000万美元、7000万美元和3.1亿美元），开发时间很长，因此临床成功率对研发生产率而言至关重要。

过去10年的前5年，辉瑞的临床成功率一直落后于行业基准。在2010 年，其端到端的成功率仅为2%，不到同年行业基准5%的一半。到2020年底，辉瑞实现了21%的端到端 [从First-in-Human (FIH) 到获得监管批准] 临床成功率（图 1a），这使辉瑞成为目前行业成功率的领导者（同行平均为11%）。

图1a 辉瑞从I期到最终批准的累积成功率

累计成功率，是I期成功率、II期成功率、III期成功率和批准成功率的乘积。

辉瑞在I期的成功率与业界相当（截至2020年底，辉瑞的成功率为48%，而业界为43%）（图1b）。辉瑞已经设定了一个内部目标，即I期的成功率为40%或更高：这使辉瑞能够既能追求创新的一流项目，同时又能保持与同行基本一致的成功水平。

图1b I期的成功率

I期的成功率被定义为从I期到II期的转变。I期的样本量为：N=36（2016年），N=40（2017年），N=42（2018年），N=36（2019年），N=25（2020年），N=23（截至2021年第三季度末）。

辉瑞较高的端到端临床成功率主要是由中期（II期）和后期（III期和获批）的高成功率推动的。

2020年，辉瑞52%的II期的成功率（截至2020年底）是行业平均水平34%的1.5倍。而且在过去5年中，辉瑞的II期成功率增加了3倍多（基于5年的滚动平均值，2016年为15%）（图1c）。

图1c II期的成功率

II期的成功率被定义为从II期到III期的转变。II期的样本量为：N=34（2016年），N=34（2017年），N=32（2018年），N=33（2019年），N=25（2020年），N=25（截至2021年第三季度末）。

2015年，辉瑞做出了一个艰难的决定，放弃推进13个II期的新分子实体（NMEs）。其中一些项目是出于战略原因而退出的领域，而其他项目则是因为II期的结果不理想而中止的。前者使辉瑞能够更专注于目前的五个主要治疗领域，辉瑞在这些领域的成功率更高。自那时起，辉瑞的II期成功率稳步提高。

辉瑞的后期成功率（III期和获批的累积成功率，截至2020年底为85%）适度高于行业的72%（图1d）。这表明它并没有简单地将问题从II期推到III期。

图1d III期和获批的累积成功率

III期和获批的累计成功率是以III期成功率和获批成功率的乘积计算的。III期的成功率被定义为从III期到在一个主要市场首次提交监管文件的转变。批准成功率被定义为从注册到获批的转变。

III期的样本量为：N=9（2016年），N=8（2017年），N=9（2018年），N=9（2019年），N=13（2020年），N=12（截至2021年第三季度末）。注册的样本量为：N=7（2016年），N=6（2017年），N=9（2018年），N=8（2019年），N=8（2020年），N=10（截至2021年第三季度末）。

成功质量未降：确保了创新计划的进展

在提高成功率的同时，辉瑞的创新质量并未下降。

在辉瑞2016年至2020年获批的NME/新BLA中，75%获得了至少一项监管加速认定，而业内同行的这一比例为67%（图2）。这表明，更高的成功率是在不牺牲创新质量的情况下取得的。

图2. 从2016年到2020年，至少有一个监管加速指定的新分子实体（NMEs）的百分比

监管认定包括突破性治疗、优先审查、快速通道和加速批准。这是用5年的滚动平均值计算的，为了保持一致，不包括美国FDA生物制品评估和研究中心（CBER）的指定。因此， COVID-19疫苗被排除在本分析之外。

生命周期管理中的损耗因素

新产品的成功率是衡量创新新分子成果的关键指标。然而，产品延伸（product extensions, PEs）的成功率也影响着研发生产率，因为PE项目也需要大量的时间和投资来取得进展。在2016年至2020年期间，PE项目占辉瑞II期总数的三分之一以上，占III期/批准数量的大约三分之二（图3）。

图3. 辉瑞2016年至2020年的新分子实体（NMEs）与产品延伸（PE）的II期、III期和审批的成功率比较

成功率的定义与图1相同。N是指在分析的时间段内该阶段的NME或PE项目的总数。

除了III期，辉瑞在每个开发阶段的PE成功率都与NME相当。PE的III期的失败率较高，部分原因是辉瑞的PD-L1 Bavencio（avelumab，与Merck KGaA共同开发）项目在肿瘤学方面的失败。尽管Bavencio在III期中心研究中获得成功，并在4个适应症中注册，但它在涵盖四种肿瘤类型的6个III期研究中失败（图3）。

从那时起，辉瑞越来越强调需要关注具有新靶点或新设计的疗法，以及在适当的时候关注精准医疗的机会，以便能够为有需要的患者提供最大的好处。

辉瑞：剖析我们的成功和失败

为了实现临床成功率的提高，辉瑞的努力集中在三个关键方面：生物学、模式和决策。

生物学：强调对生物学更深入的理解

关注核心领域

根据内部分析，辉瑞得出结论：提高研发生产率，需要专注于公司对疾病病理生理学有最深入了解的领域。

在2009年合并后的辉瑞-惠氏拥有跨越十个不同的治疗领域（心血管和代谢疾病、肿瘤、免疫和炎症疾病、神经和疼痛、罕见疾病、疫苗、传染病、眼科、过敏和呼吸道疾病以及泌尿生殖系统）的项目。各个领域的成功率差别很大，部分原因是对每个领域的科学理解深度不同。

意识到其庞大的治疗领域导致了高失败率后，辉瑞战略性地将投资组合从10个领域缩小到5个领域。这使辉瑞能够在其保留的领域中更深入地研究科学，同时加强其在每个领域的内部技能。

2010年，辉瑞在研产品线（临床前至注册）有139个化合物，年研发投入达94亿美元。到2019年，辉瑞将其产品线缩减至71个化合物，约为2010年项目数量的一半，研发投资下降至80亿美元。尽管整体研发投资有所减少，但辉瑞却增加了每个项目的投资。同时，它将其III期新分子实体 (NME) 的启动从平均每年1个（2010-2016年期间）增加到每年2.3个（2017-2019年期间）。

加强对生物学的重视

辉瑞观察到缺乏临床疗效是II期失败的主要原因。具体来说，70%以上的II期失败是由于技术原因（疗效和安全性），不到20%是出于战略考虑（战略性退出），13%是由于价值侵蚀。

这一洞察力强调了深入理解生物学的重要性。因此，辉瑞对生物学进行了投资，将其视为影响药物发现有效性的最大机会。临床前研究的主要目标是建立对靶点合理性的信心，其他关键目标包括确定机制的可能安全性，确定靶点相关的生物标志物（辉瑞已将其纳入3 Pillar范式，见下文）。也许最困难的是开发预测人类反应大小（即疗效程度）的数据。

结合生物学和临床经验：以JAK组合为例

加强重点治疗领域，还使辉瑞能够更深入地研究关键基因家族的生物学，并利用其在生物学和化学方面积累的经验和专业知识来完成相关目标。

辉瑞在JAK生物学方面的长期投资体现了这种方法，并为下一代疗法的设计提供参考，同时可以仔细关注和满足患者的需求。

辉瑞的JAK

辉瑞对炎症中的细胞因子信号的探索是由开发JAK1/3抑制剂Xeljanz®（tofacitinib）引领的，它比竞争对手提前近6年投放到类风湿关节炎市场。开发Xeljanz®所获得的科学和临床经验使辉瑞在JAK生物学方面建立了坚实的基础。利用其在了解JAK介导的信号传递方面的投资和在药物化学方面的优势，辉瑞公司能够设计其下一代JAK抑制剂，使其具有独特的细胞因子指纹或药理学特征，并有目的地与具有最大未满足需求的个别自身免疫性疾病相匹配。

辉瑞的在研JAK调节剂组合是行业中最全面的之一，包括 abrocitinib（JAK1；IL4/13/31细胞因子受体信号），目标是特应性皮炎；ritalcitinib（JAK3/TEC；γ共链细胞因子和细胞毒性T和自然杀伤细胞杀伤），目标是脱发症等；靶向各种适应症的brepocitinib（TYK2/JAK1；双途径调节）；以及靶向银屑病的TYK2抑制剂（IL-12/23途径）等等。

辉瑞从这些开发项目中收集了宝贵的临床见解，包括对不同患者群体中不同的JAK靶点占有率的重要性的认识。

模式：增加药物类别的多样性

拓宽药物类别

为了扩大辉瑞公司解决疾病的基本病理生理学问题的能力，需要在小分子药物之外获得一系列的药物类别。比如，辉瑞收购惠氏的部分理由是为了获得生物制品和疫苗方面的专业知识，以补充其主要由小分子药物组成的传统管道。图3强调了不同药物类别的比例是如何演变的。2010年，辉瑞62%的管线由小分子药物组成，而到2019年，这一比例下降到38%。 

图 2010-2019年辉瑞新分子实体从临床前到注册的不同类别的相对百分比

百分比的计算方法是指定模式的项目数量除以任何一年的项目总数。

辉瑞公司继续采取审慎的方法，扩大其类别的范围（如基因疗法）。在决定是否对复杂的新模式进行投资时，公司已经了解到寻求外部专家以及谨慎探索内部项目的重要性（见ADC案例研究和基因治疗案例研究）。辉瑞发现，在进入一个新的技术领域时，与专家伙伴合作，特别是与技术领导者合作，通常是有益的。公司多样化的药物类别使其能够灵活地设计治疗方法，在目标临床人群中有力地测试假设，如果成功，将对患者产生重大影响。

案例研究：ADC药物

采用新技术通常需要投入大量的时间和资源，正如辉瑞公司在ADC方面的经验所示。辉瑞被ADC的早期前景所鼓舞，因此对蛋白质和药物有效载荷技术进行了大量投资，这是开发最先进的ADC的两个关键因素。尽管迄今为止有五种ADC[包括辉瑞的Mylotarg®（gemtuzumab ozogamicin）和Besponsa®（inotuzumab ozogamicin）]获得了美国FDA的批准，但这种方式的总体影响证明对患者的好处不如预期，该公司最终决定缩减其内部努力。这一经验告诉该公司，在决定是否对复杂的新类别进行投资时，应该考虑采取有分寸的投资方式，并与具有相关专业知识的外部合作伙伴合作。

案例研究：基因治疗

辉瑞公司吸取了ADC的经验，在基因治疗方面采取了不同的方法。在这里，辉瑞采取了大胆的举措，在人们对这一领域的兴趣高涨之前，利用内部和外部创新相结合的方式进行了早期投资。

利用其在开发血友病疗法方面的经验，辉瑞最初在血友病基因疗法方面建立了强大的地位（通过从Spark Therapeutics, Inc.和Sangamo Therapeutics, Inc.获得许可）；然后扩大到包括杜氏肌营养不良症的基因疗法（通过收购Bamboo Therapeutics, Inc. 后来又扩大到杜氏肌营养不良症的基因治疗（通过收购Bamboo Therapeutics, Inc.）和遗传性代谢疾病的基因治疗（通过持有Vivet Therapeutics的股权，并拥有日后收购该公司的独家选择权），所有这些都是为了给严重单基因疾病患者带来潜在的改变生活的疗法。

随着早期研究中新出现的临床数据的出现，这引发了额外的投资，以建立端到端的内部能力，这包括在辉瑞公司位于北卡罗来纳州的工厂对基因治疗的生产进行大量投资。公司的内部团队继续努力发展基因疗法，使之成为辉瑞药物类别的又一成员，并超越了传统的小分子药物、基于生物制剂的药物和疫苗。

决策：加强客观指标

利用3 Pillar范式，在临床早期测试假设

辉瑞通过纳入更系统和一致的量化指标，加强了其投资组合的管理。在早期开发方面，公司实施了SOCA（signs of clinical activity）范式，以捕捉早期临床信号并指导其决定是否推进候选分子。SOCA通过使用目标患者的临床相关终点的'早期疗效信号'，或机制证明来建立。

根据模型引导的药物研发 (Model Informed drug development, MIDD)的理念，每个早期临床开发项目都要有一个SOCA战略和预先指定的目标值，并在启动相关研究之前进行审查和商定。

辉瑞的3 Pillar范式规定，要使候选开发药物有可能在必要的时间内引起预期的药理作用，需要证明3个基本要素：作用部位的暴露（Pillar 1）；与药理靶点的结合（Pillar 2）；以及在作用部位的药理活性表达（Pillar 3）。这个框架使公司能够评估一个分子的质量和在未来的病人研究中测试临床假设所需的剂量。最近的一项内部分析证实，3个Pillar指标积极的项目（证明了所有3个Pillar，或Pillar 1和3，或Pillar 2和3）更有可能在临床疗效研究中取得成功。

所有的SOCA研究，无论是早期疗效信号还是机制证明研究，都有预先指定的Pillar 3生物标志物或疗效终点标准，这些标准是该项目进入后期开发所必须达到的。虽然在开发的早期阶段评估疗效并不是辉瑞公司独有的，但这种方法与更传统的药物开发途径不同，因为在投资大型II期试验之前，已经获得了超越药代动力学（PK）和安全性的可决策的临床数据。这种策略允许在临床数据的基础上更早地做出"go/no-go"和"加速"的决定，从而使公司能够将II期投资集中在我们认为是最好的机会上，再加上对患者疗效、安全性、治疗剂量和治疗方案的早期洞察力，增加了II期成功的概率。此外，疗效研究早期信号的预设决策标准与差异化疗效相统一，以确保有可能提供突破性药物的分子获得进展。 

辉瑞使用定量建模方法来量化Pillar 3，实现剂量选择、疗效衡量并加快决策。

例如，对于其抗组织因子通路抑制剂（TFPI）单克隆抗体PF-06741086，辉瑞首先根据血浆暴露量（Pillar 1，因为目标存在于血浆、血小板和内皮细胞中）、TFPI总水平（Pillar 2，代表靶点结合）和选定的凝血生物标志物（Pillar 3，代表作用部位下游药理学的生物标志物）在健康志愿者中建立了机制证明。然后，研究人员对Pillar 3生物标志物进行了PK-PD建模和模拟，以便在血友病患者的早期疗效信号研究中进行剂量选择，在目标人群中确立了临床相关终点的疗效。进行了全面的荟萃分析，以设定一个有竞争力的临床疗效基准。此外，通过贝叶斯方法的历史数据被纳入，以加速该项目并降低临床成本。 

通过更早地投资于开发临床生物标志物的项目，并利用转化科学来支持能够在患者身上测试机制的分子设计，辉瑞获得3 Pillar正向评级的临床化合物比例从64%（2010-2016年期间）增加到87%（2017-2019年期间）。SOCA范式使该公司能够根据临床数据作出早期的go/no-go的决定。

失败后重新利用是例外

辉瑞还针对药物再利用或在其他适应症中评估化合物在第一个适应症中未能达到主要终点（与安全问题无关）的情况，制定了严格的标准。

对候选药物的分析（2010-2019年期间）发现，只有一个化合物（阿罗西尼）在之前的适应症中未能取得进展后，还可以重新利用的成功案例。阿罗西尼已经完成了可能治疗特应性皮炎的III期试验，这是一个有大量未满足需求的适应症，并在2020年提交审批。2018年，阿布罗西尼获得了美国FDA的突破性疗法认定，该认定提供了创新和未满足医疗需求的独立衡量标准。在这种情况下，辉瑞公司将从第一个适应症（银屑病）中学习到的经验应用于下一个适应症（特应性皮炎），并加以验证。

然而，从2010年到2016年，该公司44%的投资组合在之前的适应症失败后进入后续适应症。近年来，辉瑞强调将对靶点和生物学的了解与在临床上追求的第一个适应症相一致。在2017年至2019年的队列中，其产品组合中只有27%被重新利用。这一比例持续下降；目前，辉瑞公司目前的II期投资组合中只有约5%被重新利用。

尽管要完全了解这些努力的影响可能还为时过早，但在辉瑞公司，失败后的再利用现在是一个例外。

辉瑞的SOCA范式使其能够做出更好的决策，并与其他驱动因素（生物学和模式）一起，为这种生产率的提高做出了贡献。这些都为与BioNTech一起快速有效地开发COVID-19疫苗，以及在公司的"光速"范式下开发抗病毒候选药物Paxlovid（2021年12月22日获FDA紧急使用授权批准）奠定了坚实基础。

结束语

失败的成本仍然是生物制药行业的一个重大挑战。十年前，辉瑞公司开始了提高其研发生产率的旅程。正如辉瑞在最近的发表的文章中所讨论的，辉瑞把重点放在提高II期成功率上，在这方面与同行的差距最大。

辉瑞提高生产力的关键驱动力之一是一种能够早期决策的模式：果断地早期剔除失败的管线，并承担经过计算的风险以加速成功的管线的到来。

同时，辉瑞还采取了一些举措，利用数字/人工智能的力量。例如，与CytoReason有限公司启动了免疫AI合作，以改善免疫学和肿瘤学的靶点和生物标志物发现。基于公开的人类组学数据与来自辉瑞临床试验的高价值临床组学数据，该项合作为几个项目提供了见解，增加了对免疫学CCR6项目的信心，以及为新发现项目的靶点评估提供常规支持。虽然这些努力仍处于早期阶段，但辉瑞已将数字/人工智能视为进一步提高生产力的驱动力。

辉瑞的研发转折为辉瑞COVID-19疫苗的"光速"进展奠定了坚实的基础，从这一模式中汲取的经验正被应用于产品组合中的其他关键项目。这里分享的许多经验对其他生物制药研发机构也是有益的。

参考资料

Fernando K, Menon S, Jansen K, Naik P, Nucci G, Roberts J, Sarah Wu S, Dolsten M. Achieving end-to-end success in the clinic: Pfizer's learnings on R&D productivity. Drug Discov Today. 2021 Dec 15:S1359-6446(21)00544-4. doi: 10.1016/j.drudis.2021.12.010.

Cook, D., Brown, D., Alexander, R. et al. Lessons learned from the fate of AstraZeneca's drug pipeline: a five-dimensional framework. Nat Rev Drug Discov 13, 419–431 (2014). https://doi.org/10.1038/nrd4309

Wu SS, Fernando K, Allerton C, Jansen KU, Vincent MS, Dolsten M. Reviving an R&D pipeline: a step change in the Phase II success rate. Drug Discov Today. 2021 Feb;26(2):308-314. doi: 10.1016/j.drudis.2020.10.019.

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