Nat Rev Drug Discov｜2021年FDA批准的药物评述

2022年1月4日，Nat Rev Drug Discov杂志发表文章，对2021年FDA批准的药物进行了回顾和评述。

FDA在2021年一共批准了50种新药，包括第一个用于癌症的KRAS抑制剂和第一个用于阿尔茨海默病的抗淀粉样蛋白抗体疗法。

尽管有COVID-19的持续影响，但FDA去年的批准数量与最近几年基本一致。该机构的药物评价和研究中心(CDER)在2021年批准了50种新型治疗药物，低于2020年的53种（图1和表1）。5年的平均数为每年51种药物。十年前是每年平均24种药物。

图1｜1993年以来FDA批准的新药

每年由FDA药物评价和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）批准的新分子实体（new molecular entities，NMEs）和生物制剂许可申请（biologics license applications，BLA）的数量。2021年的新批准数见表1。

由生物制品评价和研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）批准的疫苗和基因疗法等产品，不包括在该药物计数中（见表2）。

表1｜2021年CDER的批准

a批准的生物制剂。b在今年晚些时候被撤销。

美国FDA的CBER新增的批准包括一个具有里程碑意义的mRNA疫苗和CAR-T细胞产品（表2）。

表2｜2021年CBER的批准

紧急使用授权（EUA）也成为新闻，包括针对COVID-19的抗体和快速开发的口服抗病毒药物（表3）。然而，CBER的批准和EUA并不包括在年度新药统计中。

表3｜2021年的紧急使用授权

癌症的批准仍然占主导地位，在新批准中有15个（30%）（图2）。癌症批准的5年平均值为28%。神经药物连续第三年获得第二多的批准，在新批准中有5个（10%）。传染性疾病和心血管疾病并列第三，在新批准中各有4个（8%）。  

图2｜按治疗领域划分的CDER批准数

跨越多个疾病领域的适应症仅被归入一个领域。

CDER批准的药物包括第100个抗体、两个ADC、一个双特异性抗体、一个约束肽和两个寡核苷酸药物（图3）。截至发稿时，FDA尚未公布获批产品的监管名称的全部细节。

图3｜按模式划分的CDER批准情况

"小分子"包括所有长度不超过40个氨基酸的肽类。小分子和寡核苷酸作为新分子实体（NMEs）被批准。基于蛋白质的候选药物是通过生物制品许可申请（BLA）批准的。

然而，这些产品的销售潜力继续受到拖累。Clarivate Analytics的Cortellis数据库的平均预测显示，分析师预计只有8种CDER批准的产品能达到重磅炸弹的地位（表4）。Biogen的aducanumab是其中唯一被预测为可以突破20亿美元大关的产品，鉴于这种有争议的阿尔茨海默病药物所面临的阻力，这是一个投机性的赌注。

不过新的CBER批准正在进行补偿，COVID-19疫苗打破了记录。

表4｜2021年的重磅炸弹竞争者

a 2027年平均销售预测。b 2021年销售预测。

疫苗的胜利

疫苗（由CBER批准）是2021年批准秀中的明星。特别是Pfizer和BioNTech的mRNA疫苗tozinameran（Comirnaty），开创了新的先例。

BioNTech于2020年1月开始研究这种用于COVID-19的mRNA疫苗，并在3月与Pfizer合作。7月开始进行II/III期试验，在2020年12月前为EUA提供安全和疗效数据。全面批准于2021年8月通过，距离该计划开始仅1.5年。疫苗发现和开发的平均时间为10.7年。

Tozinameran也正在打破商业记录。分析师预测其2021年的销售额将超过350亿美元，超过排名第二的AbbVie在2019年的TNF阻断剂adalimumab的210亿美元的销售额。此前，Gilead推出的ledipasvir加sofosbuvir的抗病毒组合，在上市的第一年就获得了超过100亿美元的丙型肝炎病毒治疗费用。

高收入国家被批评为购买了太多的tozinameran，Pfizer也因其定价和分销政策而受到批评。

Moderna的elasomeran（Spikevax）在速度和盈利能力方面都紧随其后。它也在2020年12月获得了COVID-19的欧盟许可。预计到2022年4月将获得美国FDA的全面批准（关于2022年将获得批准的其他候选药物见表5）。分析师预测2021年elasomeran的销售额将超过170亿美元。

表5｜2022年需要关注的部分批准

a 指定的突破性疗法 

b 根据Cortellis数据库，预测到2027年的重磅炸弹 

"这些成功推动了对mRNA技术的投资热潮，用于流感、其他传染病和癌症"，BioNTech公司首席执行官Uğur Şahin说："我们现在有了资金来加速我们的癌症管道，使其更加大胆。

Pfizer的Prevnar 20是一种针对肺炎链球菌血清型的20价共轭疫苗，预计到2027年销售额将达到44亿美元。Prevnar 20是Prevnar 13的下一代版本，Prevnar 13是在tozinameran出现之前世界上最畅销的疫苗。

分析师们还预测，Merck新获批的15价肺炎球菌疫苗Vaxneuvance将成为重磅炸弹。

癌症时刻

Amgen的KRAS-G12C抑制剂sotorasib的批准是癌症界的一个重要时刻。

研究人员在40多年前发现KRAS是一种原癌基因，并发现它是癌症中最频繁的突变基因之一。但是，由于缺乏可操作的结合口袋，这种GTP水解酶在很长一段时间内都没有被药物开发者发现。然后在2013年，加利福尼亚大学旧金山分校的化学生物学家Kevan Shokat在该酶的G12C变体上发现了一个异生口袋，提供了一个立足点。工业界蜂拥而至。

Shokat说："我知道，一旦有人直接破解了RAS的靶点，就会有很多人感兴趣，我只是不知道会有这么大的兴趣。"

Amgen的sotorasib是KRAS人群中第一个获得批准的，用于KRASG12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）。

但是，尽管在这种情况下，sotorasib的活性可以被批准，但它还没有达到人们对这一癌症靶点的最高希望。Amgen正在测试sotorasib与其他药物联合用于各种癌症。分析师预测到2027年销售额将达到16亿美元。

其他KRAS靶向治疗药物也在路上。Mirati 预计其KRAS-G12C抑制剂adagrasib将在2022年获得批准。

Merck的belzutifan推动了另一个长期存在的癌症故事。美国FDA批准了第一类低氧诱导因子-2α(HIF-2α)抑制剂，用于治疗与von Hippel-Lindau (VHL) 病相关的肿瘤，这是一种与血管发达的肿瘤相关的遗传性疾病。几十年来对VHL疾病生物学的研究表明，HIF-2α是氧感应的一个关键驱动因素，为一种新型抗血管生成药物铺平了道路，并为Dana-Farber癌症研究所的William Kaelin等人赢得了诺贝尔奖。

HIF-2α是一种转录因子，是药物化学家们经常为之奋斗的另一类靶点。Belzutifan也是由于2009年发现了一个异源口袋而成为可能。Kaelin说："现在有新的方法来发现与蛋白质上的各种角落结合的化合物，这些角落不一定是活性位点，一些人正在利用这些来寻找变构抑制剂。"

随着BMS的Idecabtagene vicleucel被批准用于多发性骨髓瘤，肿瘤学家也获得了BCMA靶向CAR-T细胞疗法。BCMA在B细胞表面表达，并已成为抗体、双特异性、ADC和细胞疗法的试验场。美国FDA于2020年批准了第一个BCMA靶向生物制剂（GSK的ADC belantamab mafodotin）。Idecabtagene vicleucel提供了一种细胞疗法的替代品。从患者身上采集T细胞，在体外进行改造以靶向BCMA，然后重新注入患者体内。

其他走向市场的BCMA靶向候选药物包括J&J的CAR-T疗法ciltacabtagene autoleucel，它正在接受FDA审查。

美国FDA已经批准了其他5种CAR-T疗法，所有这些疗法都能猎杀和摧毁表达CD19的血癌细胞。

随着FDA对GSK的PD1靶向单克隆抗体dostarlimab开了绿灯，抗体模式迎来了第100次批准。35年前，FDA在1986年批准了第一个抗体。现在，它每年批准大约10个基于抗体的产品。

Dostarlimab是第7个上市的PD1/PDL1靶向抗体。这种检查点抑制剂的销售预测反映了它的后来者地位。分析师预测Merck的first-in-class产品pembrolizumab到2027年的销售额将超过300亿美元，而他们预测2025年dostarlimab的销售额仅为2.7亿美元。

FDA正在审查另外4种PD1/PDL1抗体，以便在2022年获得批准。FDA的Julia Beaver和Richard Pazdur最近写道，检查点抑制剂已经成为药物开发的一个狂野的西部，其特点是"开发商、临床试验和多余的开发计划的踩踏"。他们敦促药物开发商更好地合作。

BMS已经提交了relatlimab，一种第一个LAG3靶向检查点抑制剂，供FDA审查。将于2022年作出决定。

FDA在2021年批准了两个ADCs。ADC Therapeutics的loncastuximab tesirine是一种CD19导向的ADC，用于B细胞淋巴瘤。Seagen和Genmab的tisotumab vedotin是一种组织因子导向的ADC，用于治疗宫颈癌。这些使获批的ADC数量达到了11个。在过去3年中，FDA批准了其中的7个。AstraZeneca的HER2靶向ADC trastuzumab deruxtecan在2019年被FDA批准，其新出现的临床数据显示，新的ADC可以比抗体和ADC的“先驱者”带来相当大的好处。

AstraZeneca的肿瘤学研发主管Susan Galbraith说："这里的进展是因为我们现在把ADC设计成整个系统。"

J&J的amivantamab获得了批准，这是一种针对EGFR和MET的双特异性抗体，用于治疗有EGFR 20号外显子突变的NSCLC，这些癌症对小分子EGFR抑制剂有抵抗力。当Amivantamab与任一受体的细胞外结构域结合时，它阻断配体的结合，促进受体-抗体复合物的内吞和降解，并触发trogocytosis和抗体依赖性细胞毒性。

Amivantamab是第3个上市的双特异性抗体。这种抗体形式在临床阶段的抗体管线中占了近20%。

美国FDA还批准了Takeda的mobocertinib，这是一种小分子激酶抑制剂，旨在选择性地针对有20号外显子突变的EGFR，用于同一适应症。

阿尔茨海默症

美国FDA批准了Biogen和Eisai的淀粉样β降低抗体aducanumab，这是今年最具争议性的决定。

2019年初，对aducanumab治疗阿尔茨海默病的两项III期试验的中期分析未能发现活性证据，促使Biogen停止开发。但该公司随后重新分析了数据，发现有一丝效果，并提交了批准。

2020年11月，一个独立的FDA咨询小组以10票对0票，1票弃权，反对批准。这些专家对Biogen的统计方法和声称的效果的临床意义提出质疑。然后，FDA利用加速审批途径，根据其降低淀粉样蛋白水平的能力（一个未经证实的替代终点）为aducanumab开了绿灯。美国FDA让Biogen在2030年前确认该抗体提供了临床益处。

这一批准引起了社会的分歧，并引发了对FDA决策过程的多项调查。

分析师们仍然预测，到2027年，Biogen的重磅炸弹销售额将达到41亿美元。但是销售开始得很慢，美国的一些治疗中心拒绝开出这种抗体。Biogen最初将aducanumab定价为每年56,000美元，但后来将其费用减半。欧洲监管机构拒绝了该抗体，而日本监管机构似乎也将效仿。该产品的商业成功将取决于美国65岁及以上人群的国家保险计划Medicare是否会覆盖它。一项决定草案将于1月出台。

还有两种抗淀粉样蛋白的抗体可能会在2022年到来。Biogen和合作伙伴Eisai正在完成lenacumab的申请。Eli Lilly也正在准备提交其donanemab，并希望在2023年获得确认的受益证据。

"aducanumab的批准能否做得更好？我想每个人都同意，这可以更有效地展开”，Lilly神经科学研究和开发高级副总裁Mark Mintun告诉Nature。"但随着数据的积累，人们会越来越相信，我想，这些分歧会消失。"

其他优秀产品

随着Novartis和Alnylam的inclisiran获得批准，第4种基于siRNA的药物已经到来。这种方式利用RNA干扰来减少治疗靶点的表达。

inclisiran抑制PCSK9以降低LDL-胆固醇。FDA在2015年批准了两种针对PCSK9的抗体（Regeneron和Sanofi的alirocumab，Amgen的evolocumab）用于心血管疾病风险增加的患者亚群，但这些产品尚未达到多项重磅炸弹的销售预期。Inclisiran的便利因素可能会帮助它获得更好的成绩。抗体是每2-4周用药一次，而inclisiran可以每年用药两次。

Alnylam预计，长效siRNA可能会在多个治疗领域产生变革。Alnylam即将离任的首席执行官John Maraganore说："就这项技术的发展方向而言，我们正处于一个非凡的复兴时期。"

如果FDA在2022年批准Anlyam的vutrisiran，这将是多年来第5个RNAi批准。

Regeneron在心血管领域取得了另一个第一（其first-in-class的靶向ANGPTL3的evinacumab）。Regeneron于2017年在动脉粥样硬化性心血管疾病中对这一靶点进行了基因验证。它现在已经获得了对同型家族性高胆固醇血症（HoFH）的批准，这是一种以极高的低密度脂蛋白胆固醇水平为特征的遗传性疾病。另一项用于预防急性胰腺炎的III期试验正在进行。

AstraZeneca和Amgen的tezepelumab是一种用于治疗严重哮喘的TSLP导向的mAb（first-in-class）。TSLP是一种类似IL-7的细胞因子，可调节多种炎症级联，并可引发过敏性、嗜酸性和其他与肺部疾病相关的炎症形式。Tezepelumab是唯一被批准用于严重哮喘的生物制剂，其说明书上没有任何表型或生物标志物限制。分析师们预计到2027年销售额将达到14亿美元。

AstraZeneca的anifrolumab是十年来第一个被批准用于系统性红斑狼疮（SLE）的新药。许多系统性红斑狼疮患者的I型干扰素水平升高，干扰素信号的突变与疾病的易感性有关。Anifrolumab通过与I型干扰素受体结合来阻断这些细胞因子的活性。

Apellis的pegcetacoplan是第一个获得批准的补体蛋白C3抑制剂，展示了对补体调节药物的持续兴趣。美国FDA批准了这种约束性环肽用于阵发性夜间血红蛋白尿症，这是一种罕见的、可能致命的血液疾病。

ChemoCentryx的avacopan在2021年被FDA批准用于ANCA相关的脉管炎，是第一个获得批准的补体5a受体拮抗剂。

宾夕法尼亚大学的免疫学家John Lambris说："我们将看到很多补体调节剂的活动，特别是如果药物开发者能够在罕见的适应症之外取得成功。"

虽然COVID-19疫苗、抗体和抗病毒药物显示了药物开发商在压力下的行动速度，但Takeda的maribavir 提供了一个反面教材。这种抗病毒药物的I期数据于1996年首次提出。这种抗病毒药物在今年被批准用于治疗巨细胞病毒（CMV）感染之前，经历了取消优先权和发放许可、失败的III期试验以及两次公司收购。

如果一开始没能成功

去年FDA也拒绝了几个申请（表6）。其中一些可能很快就会重新提交给FDA审查。例如，Provention Bio正在努力重新提交其CD3靶向的teplizumab，用于延迟高危人群的1型糖尿病。Teplizumab在1997年首次进行临床试验，用于治疗移植排斥反应，并引领了一系列用于自身免疫性疾病的T细胞调节疗法。

表6｜2021年被拒绝的药物

a 在今年晚些时候获得批准 

其他被拒绝的治疗方法也已经走到了尽头。Pfizer和 Eli Lilly 今年停止了他们的靶向NGF的tanezumab的开发，因为FDA对其用于骨关节炎疼痛发出了完全回应函。美国FDA在2010年将曾经有希望的抗NGF类药物置于临床搁置状态，因为III期的数据显示，这些止痛药可能导致关节破坏。

参考资料

https://www.nature.com/articles/d41573-022-00001-9

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