2021年智药邦公众号重要文章分类整理

2021年即将结束。

这一年里，AI药物研发领域的多个方面都有了新的进展。为此，本文对智药邦相关重要原创文章进行了分类整理。文章分类及概要如下。

整体综述

本文是对AI在药物发现中的应用（虚拟筛选、生成化学、ADMET、合成规划等）的全面且深入的回顾。同时提到了相关挑战（训练数据质量、数据的标准化和集成、数据的不确定性、透明度、组织的文化和敏捷性）以及可能的解决方法。

诺华生物医药研究所的专家对整个药物发现和开发过程中的关键风险进行了系统分析、识别、评估和分类，整理了药物研发5个研发价值链环节、27个相应流程中的123个关键风险。

人工智能药物发现公司的投资者是否陷入了与组合化学和早期计算机辅助药物设计同样的炒作中？人工智能可以成为协助药物发现过程的重要工具，但最成功的公司将是那些完全掌握药物发现的巨大复杂性，并开发工具以应对所有方面挑战的公司。 

本文评估了人工智能在传染病治疗中的意义、基本原理和常用方法。重点关注药物开发、治疗方案优化、药物递送系统和给药路径设计，以及药物递送的结果预测。

本文阐述了如何在癌症研究中实施AI，同时确保标准，以改变癌症诊断和癌症患者的预后和治疗，并推动生物发现。临床转化仍将继续滞后，直到我们制定严谨的统计框架、监管基础设施和政策进行标准和质量控制。

进入临床试验的药物

本文对进入临床试验的AI设计的药物（来自公开可获取的信息）进行整理。截止2021年12月28日，在调研范围内，共检索到38个进入临床试验的AI设计的候选药物。

美国化学文摘社（CAS）发表文章，结合IPO招股说明书和专利信息，对Exscientia报告的3个AI设计的进入临床试验的候选药物的结构新颖性进行了分析。

AlphaFold

多位专家对AI应用于蛋白质折叠预测的现状和问题进行了评述。算法在处理具有多个功能域或高度动态结构的复杂蛋白质目标时仍有困难。更具挑战性的是那些在自然状态下本质上无序的蛋白质片段，它们可能占人类蛋白质组中所有氨基酸的三分之一以上。目前没有任何算法可以预测这些片段如何折叠。

文章对AI在预测蛋白质复合物结构方面的新进展进行了介绍和分析。这些模型为实验者提供了可供测试的假说。由于破坏这些相互作用可以提供干预各种疾病的新方法，它也提供了很多潜在的药物新靶点。

Nat Rev Drug Discov｜AlphaFold对药物发现意味着什么？

多位专家探讨了AlphaFold对于药物发现的意义。当前版本的AlphaFold给你的是它认为最可能出现在PDB中的结构。

BioRxiv｜利用AlphaFold-Multitimer进行蛋白质复合物预测

DeepMind 团队推出 AlphaFold-Multimer，用于蛋白质复合物的预测，尤其是对结合界面的预测。

AI+靶点

Nature Outlook｜借助算法和模拟将蛋白质折叠的瞬时结构转变为药物靶点

Sibylla公司没有去寻找阻断蛋白质最终形态的药物，而是寻找蛋白质折叠的中间形态（蛋白质成熟途径中的瞬时结构），这些结构可能更容易被现有的治疗药物所抑制。用小分子药物靶向蛋白质折叠的中间形态来调控蛋白质的表达。

AI+分子建模

Nat Comput Sci综述｜生物分子建模在技术时代蓬勃发展

机器学习和其他数据科学方法目前正在为众多领域的发现提供新的工具。这些用于预测生物分子结构、动力学和功能的工具可以与基于物理学的方法相结合，不仅可以找到解决方案，还可以了解相关机制。

AI+虚拟筛选

Nature｜对包含110亿种化合物的虚拟库进行快速筛选

该方法的计算成本随着使用的合成子的数量而增加，而不是随着初始的主要库的大小而增加。使用的计算资源是标准方法的100分之1。

AI+药物设计

Drug Discov Today｜人工智能增强的药物设计和开发：迈向计算型精准医学

人工智能和机器学习加强药物设计和开发的四个方面：创建疾病模型、识别失调的分子途径和治疗靶点、增强药物的设计、选择和优化、评估生物信息相关的临床疗效（走向虚拟临床研究）。

Drug Discov Today｜用于从头药物设计的图神经网络GNN

文章从分子打分、分子生成和优化、合成规划3个方面，介绍了GNN在从头药物设计中的应用，并探讨了该领域的当前挑战和未来方向。

JCIM｜用Transformer-decoder模型进行分子生成

本研究中，作者利用掩蔽的自我注意机制训练转换器解码器进行标记预测来生成类药物分子。

JMC｜用于从头药物设计的生成模型

本文简要介绍了常用的生成模型，例如循环神经网络、自动编码器、生成对抗网络、Transformer以及深度强化学习模型。全面回顾了各种生成模型在药物设计中应用的最新进展，以及评估其性能的基准和指标。最后，本文讨论了药物设计生成模型的前景。

用机器学习预测药物在靶点上的停留时间

药物在靶点上停留时间，对于某些靶点来说，对药效的影响比平衡结合亲和力更大。本文介绍了影响停留时间的因素，以及两种用机器学习预测药物-靶点停留时间的模型。

岳石怡｜人工智能+分子生成

本文介绍了需要应用机器学习生成分子的场景，主要的分子生成模型，探讨了分子生成的各种表达方式，分析了影响分子生成质量的主要因素，最后提出了利用机器学习来加速分子生成、优化先导化合物的方向。

JCIM｜结合AI与Docking的基于结构的分子从头生成模型

该模型不仅能产生新的具有结合活性的分子，还能与靶蛋白三维对接，并使生成的分子具有更广阔的化学空间分布。

Drug Discov Today综述｜分子从头设计和生成模型

文章对分子从头设计和生成模型方面的进展、挑战以及未来的机会进行了综述。

Drug Discov Today｜配体-蛋白的分子对接中的机器学习

本文讨论了机器学习，特别是深度学习如何帮助解决分子对接面临的挑战。文章总结并分析了三个挑战：抽样、评分和计算时间。

AI+药物合成

苏安｜人工智能在药物合成设计中的应用

本文主要介绍智能药物合成设计的主要内容，并以麻省理工大学的ASKCOS作为实例，介绍学术界和业界是如何共同开发智能药物合成设计软件的。

AI+临床试验

辉瑞｜用10年时间，将药物临床成功率从2%提升到21%的经验和教训

辉瑞端到端的临床成功率从2010年的2%提升到2020年的21%。在本文中，来自辉瑞的多位专家总结了过去10年间辉瑞提升药物临床成功率的经验和教训。关键在于生物学、模式和决策。

Patterns｜诺华举办内部挑战赛，用AI预测候选药物的临床试验成功率

鉴于药物研发的高昂费用，制药公司只能承担数量有限的药物管线。那么更准确地预测药物开发项目的风险，意味着可以更有效地分配资金。诺华在内部开展DSAI挑战赛，开发模型来预测管线候选药物的临床试验成功率。

NPJ Digit Med｜多种数字健康技术在去中心化的世界中赋能临床研究

去中心化临床试验的发展得益于COVID-19的影响，也受益于多种数字健康技术的推动。本文阐述了边缘计算、零信任架构、联邦学习等技术在去中心化临床试验中的价值和应用前景。

Nature：如何使用AI分析真实世界数据，简化肿瘤临床试验入组标准

受试者的招募，往往因为试验方案的入组标准严格而影响进度。本文的研究使用一种AI工具从肿瘤患者的真实世界数据中学习，来优化入组标准的包容性。分析结果显示，许多常见的入组标准，对临床试验的结果影响甚微。

AI+mRNA药物

Sci Transl Med｜数字疫苗时代已经到来

未来，疫苗的开发或许只需要很少的实验工作，因为它们完全可以使用机器学习、人工智能和神经网络进行设计。

AI+抗体药物

Nat Biomed Eng：利用深度学习从抗体序列中预测抗原特异性，优化抗体药物

文章介绍了一种利用深度学习从抗体序列中预测抗原特异性，从而优化抗体药物的方法。通过计算和预测抗原特异性抗体变体的各种生物物理特性，可以有效地识别出最可开发的抗体分子。

AI+转录组学

Nat Commun｜AI结合基因表达特征，从头生成类苗头化合物

作者开发了一种生成模型，该模型将系统生物学和分子设计联系起来，并用转录组数据对生成性对抗网络进行调节。这种方法可以自动设计出能够诱导产生所需转录组学特征的分子（以极高的概率）。

Nat Biotech｜北京大学谢正伟：利用深度学习从转录谱中预测药效

本文展示了一种基于基因指纹和深度学习的药效预测系统，这是首个被报道用神经网络连接化合物结构和基因表达谱的研究。

从组学数据中进行机器学习

本文展示了一个如何根据转录组学数据建立一个预测药物诱发肝损伤模型的案例，涵盖了从数据探索和模型训练（包括超参数搜索）到最终模型的验证和分析的最佳实践和陷阱。

AI+蛋白质组学

郭天南｜人工智能+蛋白质组学：药物研发的生物学底层变革

为什么药物会脱靶？为什么药物会有重定向？药物临床试验的结果可以预测吗？药物临床试验为什么会失败？郭天南教授将从蛋白质组大数据与人工智能的角度，对于以上问题给出分析和解读。

AI+表型药物发现

BioRxiv｜基于表型和化学结构预测化合物活性

深度学习可以用来预测化合物的药理活性。然而选择什么类型的数据，预测性能最好呢？本文发现，结合表型数据和化学结构数据来预测化合物活性，是早期药物发现过程中一种准确有效的方法。

利用人工智能增强表型药物发现

机器学习可以解析和重组数据关系，创建有用的预测模型，有助于克服PDD流程中存在的障碍。主要作用有几方面：筛选和图像分析、化合物库的开发、化合物设计和先导化合物发现、靶点反卷积、生物标志物鉴定和患者分层等。

机器学习质量

Nat Med｜迎接医疗人工智能中偏见的挑战

基于人工智能的模型可能会放大数据集内预先存在的人类偏见，有必要从根本上重新调整医疗应用软件开发的专业规范。

Nat Comput Sci｜迈向可重复的机器学习

本文就如何报告基于机器学习的研究提供了一些建议，以提方法的透明度和可重复性。

Science｜让机器学习值得信赖

文章阐述了机器学习在使用中的多种潜在风险，以及让机器学习值得信赖的一些方法。科学界需要退一步，将ML中的稳健性、隐私性、透明度、公平性和道德规范与人类的规范统一起来。

NPJ Digit Med｜数字医学和维度诅咒

文章概述了数字健康背景下的"维度诅咒"，展示了它如何对模型的样本外性能产生负面影响，并总结了研究人员和算法设计者需要考虑哪些重要内容。

联邦学习

Science China｜用增强的联邦学习应对药物发现数据小和偏的困境

证明了联邦学习在预测药物相关性质方面的适用性，也证明了联邦学习在应对药物发现数据“小”和“偏”的问题中的重要作用。

Nature：优于联邦学习的医疗数据共享技术Swarm Learning及应用案例

作者提出的Swarm Learning基于标准化AI引擎的分布式机器学习和许可区块链，结合了去中心化的硬件基础设施，成员可以安全加入，可以在成员中动态地选举领导者，可以合并模型参数。去中心化的数据模型有可能成为处理、存储、管理和分析任何种类的大型医疗数据集的首选。

小数据

图卷积神经网络用于解决小规模反应预测

本文以Baeyer-Villiger反应小数据集为代表，探索了GCN模型与transformer模型在有限数据上的性能差异。并且进一步采用Suzuki反应，展现了模型在不同数据规模上的预测性能对比。

量子计算

Nat Biotechnol｜用量子计算机探索癌症患者分层

生命科学家正准备测试量子计算机在计算化学以外的应用，如选择癌症疗法的患者。这种方法已经在人类癌症数据（癌症基因组图谱）上显示出前景。

Drug Discov Today｜量子计算在药物发现中的潜力：早期的行业动态

整个制药生态系统中量子计算已有发展势头。药物研发领域大多数量子计算的工作，都与先导化合物优化和化合物筛选有关。在药物发现和开发中已有的量子计算的应用的不成熟性，主要是由于硬件限制，这可能会在未来几年内得到解决。

利用量子理论加速药物发现的18家初创企业

本文总结了一些将量子计算方法（总是与其他方法结合使用）用于药物发现的著名的初创公司，量子计算有望提高药物开发的成功率。

自动化-机器人

NAT CHEM｜人工智能的、增强智能的和自动化的化学

并不是只要有大量的数据，就什么都可以做。现实是，化学的异质性和复杂性仍然超过了计算能力。需要将ML和计算化学和新的洞察力结合起来。在化学领域，实验室机器人有很大的潜力。人工智能技术的兴起有可能彻底改变从原始实验数据中提取信息（和知识）的方式，从而改变哪些实验可能需要进行这个问题的本质。

远程机器人实验室在AI药物发现中的应用价值与前景

AI对高质量的大数据的需求，或将推动药物发现数据的自动化和规模化生成。同时，大量高质量数据的产生，会进一步加快数据驱动的药物发现。

利用人工智能和自动化改造药物发现

微流控技术、机器人技术和人工智能等新技术与自动化相结合，可以加快药物开发过程。

监管

FDA｜医疗器械开发中的机器学习规范：指导原则

FDA、加拿大卫生部和英国药品和保健品管理局（MHRA）联合发布了10项指导原则，这些指导原则将有助于促进安全、有效和高质量的使用人工智能和机器学习的医疗设备的开发。

Nat Mach Intell｜美国和欧洲如何监管医学领域的人工智能

文章分析了美国和欧洲在医学领域人工智能监管方面的共同点和不同点、目标、核心价值和原则等内容。与欧盟相比，美国的政策坚持不对人工智能进行广泛和全面的监管，将责任下放给具体的联邦机构，其首要任务是避免过度监管，促进创新。

Drug Discov Today｜FDA童伟达：基于AI的语言模型为药物发现和开发提供动力

FDA/NCTR生物信息学和生物统计学部门的专家发表文章，总结了基于AI的语言模型的进展，以及其在药物发现和开发中的应用潜力。

FDA发布人工智能/机器学习行动计划

在医疗服务中，为了保证患者的安全，基于AI/ML的医疗器械软件的算法变更受到严格控制（算法锁定）。为此，FDA希望软件制造商在上市前需提交的资料中，提供变更的范围（即“预先规格说明”）和变更的方法（即“算法变更协议”），同时对软件的透明度和真实世界性能作出承诺，并且定期向FDA更新。

规范-标准-指南

JACS｜一种支持机器学习的开源化学反应数据库

目前，化学反应数据通常以非结构化的形式存储，这给下游应用（包括机器学习模型的训练）带来了重大阻碍。本文介绍了一种开源反应数据库，该结构化的数据库支持机器学习以及反应预测、化学合成规划和实验设计等相关工作。

NAT METHODS｜AIMe注册表：生物医学研究中AI模型的报告平台

文章介绍了AIMe注册表，一种生物医学研究中AI模型的报告格式，目的是提高生物医学中人工智能模型的可及性、可重复性和可用性。

Nat Chem｜化学机器学习的最佳实践：推荐的一套标准化指南

本文从数据来源、数据清洗和整理、数据表示、模型训练和验证、代码和再现性这6个方面进行探讨，为化学机器学习训练和报告的标准化推荐了一套指南。

AI药物研发投资活动

年度回顾丨2021年AI药物研发领域的投资活动

本文对2021年内，发生在AI药物研发领域的一些投资活动进行了整理（不完全统计）。其中上亿美元的投资活动有13项。

2020-2021年上市的15家人工智能驱动的生物技术公司

2020-2021年期间，一些人工智能驱动的、专注于发现新的治疗方法的生物技术公司上市。

合作

20家顶尖制药公司如何将AI应用于药物研发：近年来主要合作活动

本文整理了辉瑞、阿斯利康、赛诺菲、诺华、拜耳、葛兰素史克等20家顶尖制药公司近年来在AI药物研发领域的合作情况。

商业模式

多家制药巨头联合推出AI药物研发实验室AION Labs，以独特模式运作

AION Labs由4家顶尖制药公司（阿斯利康、默克、辉瑞和梯瓦）与亚马逊和以色列生物技术基金 (IBF) 联合在以色列建立，并与独立的生物医学研究机构BioMed X建立了战略伙伴关系。目标是改变AI药物研发技术的使用方式。

AI药物发现公司继续寻求最佳商业模式

AI药物发现公司常见的两种模式是AI驱动的生物技术公司模式和技术服务商模式。由于资源有限，同时在这两个方向取得成功将是困难的。尽早尝试，并朝着确保拥有关键优势和经验的方向发展应该没错。

AI初创公司

AI药物研发公司Exscientia的理念、技术与特点

从一个大胆的理念（药物设计自动化）开始，三大技术模块支撑，干湿结合，模型迭代。

AI药物研发公司Insilico Medicine的理念、技术与特点

Insilico认为，只有将AI用于联系药物研发各个阶段，并搭建一个从假说到临床前和临床阶段的一体化的系统，才能实现真正的颠覆性转变。为此Insilico布局了三个关键抓手，以技术研究和专利构筑壁垒，通过开放合作来完善AI药物研发系统。

制药公司

近两年诺华在AI药物研发领域发表的14篇论文

本文对近两年（2020年1月至今）诺华在AI药物研发方面的14篇论文（不完全统计）进行了分类整理。

诺华：技术时代的药物设计艺术

在药物发现方面，产生数据的技术路线（基因组测序、蛋白质科学和结构生物学等）和理解数据的技术路线（人工智能和机器学习）已经开始汇合。 

如何管理人工智能和数据科学：来自诺华的实践经验和教训

如果没有合适的领导力和文化，人工智能的价值主张只是短期的。自上而下的文化赋权至关重要。不是所有的核心能力都需要面向大数据。通常情况下，创新实际上是围绕小数据发生的，然后通过模拟或使用更大的数据来实施、创新和增强这些信息。

2020全景概述

2020年AI + 药物研发全景概述：(五) 2018-2020的主要突破性事件2020年AI + 药物研发全景概述：(四) 制药公司与AI的合作2020年AI + 药物研发全景概述：(三) 投资机构Top50和市场时间线2020年AI + 药物研发全景概述：(二) AI如何应对制药行业的效率挑战2020年AI + 药物研发全景概述：(一)  概要

Deep Pharma Intelligence发布了一份130页的分析报告：《2020年AI用于药物发现、生物标记物开发和药物研发全景概述》。本文是该报告的具体内容。

其他

Nature｜DeepMind用深度学习改进化学中的密度泛函理论

在过去的30年里，密度泛函理论已经成为预测化学、生物学和材料科学中各种系统特性的最广泛使用的电子结构方法。DeepMind团队做出了可能是迄今为止最雄心勃勃的尝试，部署人工智能来计算电子密度。

Springer推出新书《Artificial Intelligence in Drug Design》

全球大型STM (科学、技术和医学) 图书出版商和STM期刊出版商Springer推出新书，探讨了人工智能、机器学习和深度学习在药物设计中的应用。

NPJ Digit Med｜一种基于AI的数据标注系统，用于生物数据注释

为AI模型获取大规模带有高质量注释的数据仍然具有挑战性。本文介绍了一种数据标注系统，该系统基于AI，可以减少注释者的工作量，同时提高注释的质量。

Drug Discov Today｜挖掘社交媒体数据，促进药物开发的方法和案例

在药物开发的初始阶段，可以基于社交媒体数据进行患者偏好研究，根据患者未被满足的临床需求确定相关决策的优先级。

智药邦

智药邦聚焦药物研发的数字化智能化探索与实践，关注药物研发全周期数据与信息的产生、处理及深度挖掘，用有价值的信息和内容，描绘未来智能时代的药物研发场景。

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