为什么你的感冒总好不了？

这一周降温，院长的一位朋友小左同志感冒了。

她这一次先是吃了药，然后又去打了针。此刻，鼻音浓重地她正一脸痛苦的跟我说：今年感冒好得真慢啊。

这是为什么呢？

“是因为年纪大了抵抗力差了”，A同学抢答。

“病毒也进化了吧”，B同学补充道。

听起来似乎很有道理，可是你有没有想过为什么有的人即使年纪大了依旧不容易生病，且青春活力，有个人却会因为一场感冒都有可能一病不起呢？

免疫力真的会随着年龄增加而变化吗？又是如何变化的呢？

在解释这些问题之前，我们先来简单了解一下免疫系统。

1.

免疫反应并不是越强越好

简单来说，免疫系统就是人体的一种自我保护机制。当人体遇到一些有害物质或病原体（病毒、细菌、寄生虫等）出现，免疫细胞就能把它们清除掉，而不损伤正常的细胞。比如，过敏其实就是一种免疫反应；还有我们之前提到过很多次的自噬也是一种免疫反应。

并且，这种免疫能力还会不断自我升级。

当某类病原体第一次在人体内被消灭后，免疫系统中的记忆T细胞能够产生“免疫记忆”。这样一来，以后只要这种病原体再次进入人体，免疫系统就能瞬间「认出」它，二话不说立马消灭掉它。这也是为什么我们小时候注射的疫苗能一直保护我们的原因。

当免疫系统失效，人体也就没有了「保护伞」，相当于直接暴露在有害物质和病原体中，自然就会生病。比如，艾滋（HIV）就是因为人体的免疫系统完全失灵。这一种情况，就是免疫系统太弱（接近于无）。

图示为HIV病毒（绿）正在攻击免疫系统

还有一种情况是，免疫系统本来是想杀死有害物质，但是却由于出了些故障使得身体过度反应，杀掉病原体后并不会立刻停下来，而是继续杀杀杀。可惜病原体已经被杀光了，此时被误杀的只能是正常健康地细胞了，于是人也自然会得病了。比如，类风湿关节炎就是因为免疫系统攻击关节造成的。这一种情况，就是免疫系统太强。

所以，免疫反应并不是越强越好。

2.

免疫应答的三层防护

又要识别、又要打仗、又要判断强弱，大概你也能想到，免疫是一个非常复杂的过程；并不是单单某一个或者某一类细胞参与其中，而是一个协同配合的结果。

免疫系统和黑色素瘤细胞的「战争」

图片来源：彼得·麦卡勒姆癌症中心

通常情况，免疫系统可以分为三层。

第一层就是我们身体和外界接触的屏障，在表皮、胃肠道、肺、鼻腔等频繁和外界接触的部位，都有这样的防御机制。为什么感冒了会打喷嚏，可能就是为了把病原体“喷”出去。

此外，肠道中的有利菌群也能够通过改变肠道环境，和病原体抗争。属于第一层免疫防护。

第二层是我们身体对突破了第一层的病原体和有害物质作出的无差别的防御，叫先天性免疫。这种无差别，举个不完全恰当的例子，可能就跟外国人看中国人会脸盲一样，他也很难一眼判断出你是东北人还是河南人。

在这层免疫中大家比较熟悉的名字有：体液、白细胞、巨噬细胞，当然并不是只有这几种。过敏和发炎大多就是在这一层触发的。

第三层就是前面我们提到的免疫记忆，叫适应性免疫（后天性免疫），这一层就是各种淋巴细胞的舞台了，比如参与体液免疫等B细胞、参与细胞免疫等T细胞，能增强免疫的辅助T细胞等。

肿瘤细胞逃避T细胞的一种途径就是在它表面产生PD-L1，当免疫细胞T细胞表面的PD-1识别PD-L1后，可以传导抑制行信号，T细胞就不会攻击肿瘤细胞。

为什么有的人更不容易感冒，或者是恢复的更快？

为什么同样的护肤品你又是过敏又是起皮，人家却一点事儿也没有。

归根到底可能是因为他们的细胞能量、细胞连接和粘附、皮肤屏障、细胞修复和复制、抗氧化等能力上都有更卓越的信号通路，反映出来的细胞年龄也更有活力一些。

想想青年时代和老年时代的金刚狼，是不是更好理解呢？

3.

为什么年纪大了免疫会变差？

根据过去几十年里免疫学的研究，后天的环境对人的抵抗能力影响其实比年龄大的多。免疫反应的强弱，最终影响了人对疾病的反应。

年龄对免疫的影响，可以从两方面来解释，一是基因异质性表达的增加，二是免疫系统被病原体损害。

1）基因异质性表达的增加

2017年，世界顶级生物研究所Sanger研究所的研究人员在利用高分辨率单细胞测序技术对激活前和激活后的小鼠静息记忆CD4+T细胞（naïve and memory CD4+T cell）进行了测试，从分子层面解释了「免疫衰老」。这一结果发表在当年3月的《Science》上。

两种老鼠以及不同类型免疫细胞的检测数据都显示，老化T细胞表现出来的免疫功能受损，主要来衰老导致了基因异质性表达的增加，使细胞间协调性变差了。而在年轻的动物中，免疫激活驱动保守的转录组开关，能严格控制的基因表达始终上调核心激活程序，降低细胞与细胞变异性表达。

从两种小鼠分离的CD4 + T细胞中的基因表达水平和细胞间变异性有明显差异

研究人员认为，对大多数哺乳动物组织来说，细胞和细胞之间的转录变异性可能是一个衰老标志。

怎么理解呢？

前面我们提到，免疫是一个非常复杂的过程，好比是一个精密的仪器。但机器老化后，各个零件和原来并不一样，因此有些配合就困难了起来，所以机器老化了。从细胞层面来看，也是这样的，年纪大了细胞「更喜欢各玩各的」，这些各具特色的细胞凑在一起拒不配合时，免疫也就瘫痪了。

那么，免疫细胞间配合变差就是我们感冒了，好不了的全部原因吗？

2）病毒直接破坏一二层免疫系统

不全是。年龄增长会直接破坏我们的免疫系统。

最近的研究已经证实，年龄的增长会损害人体原发性和继发性RIG-I信号，使得干扰素分泌受到影响，从而削弱了抵抗力，使我们更容易患上流感，甚至因此死亡。这一结果发表在12月12日的《Science Signaling》上。

以甲流（H1N1）为例。

耶鲁的研究人员在分析了健康的年轻人和老年人（>65岁）身上的血样中的白细胞后发现，老年人的白细胞上的TRAF3蛋白比年轻人减少了太多，因此不能调节转录因子IRF8，影响了RIG-1刺激的干扰素应答。而当IRF8恢复，就能使RIG-I诱导的干扰素产生恢复。

4.

感冒究竟要不要吃药？

首先，明确一点，普通感冒的确是自己好的。

这是因为大部分的普通感冒是由病毒引起的，抗生素（即消炎药）并不能杀灭病毒。不过，吃药能够缓解感冒引起的不适，比如流鼻涕、发高烧、腹泻、鼻塞等等，能让你在接下来的病程中感觉更舒服一点。

但这也是要根据你的身体来判断的，如果你自身身体健康，并不是大事儿，但是如果你有其他疾病，那这个药的服用就要斟酌了。

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小左同学：既然感冒自己能好，我不吃药不就也没有吃错药的风险了？

知几基因：不不不，难道你不知道感冒也是会死人的吗？

参考资料

[1]Ryan D. Molony,Jenny T. Nguyen,Yong Kong,Ruth R. Montgomery,Albert C. Shaw,Akiko Iwasaki.Aging impairs both primary and secondary RIG-I signaling for interferon induction in human monocytes.Sci. Signal.  12 Dec 2017.DOI: 10.1126/scisignal.aan2392 

[2]Martinez-Jimenez CP, Eling N, Chen HC, Vallejos CA, Kolodziejczyk AA, Connor F, Stojic L, Rayner TF, Stubbington MJ, Teichmann SA, de la Roche M, Marioni JC, Odom DT. Aging increases cell-to-cell transcriptional variability upon immune stimulation. Science. 2017 Mar 31.DOI: 10.1126/science.aah4115