科研 | Nat Commun.：人胰腺发育成熟过程中蛋白质组和基质特异性的变化

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编译：微科盟大陈子，编辑：微科盟Tracy、江舜尧。

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导读
细胞外基质（ECM）对于每个组织是独特的并且能够指导细胞分化，迁移，形态和功能，人类胰腺不同发育阶段的ECM蛋白质组尚未得到系统研究。在这项研究中，我们应用基于质谱的定量蛋白质组学策略，使用N，N-二甲基亮氨酸同量异位标签来描绘四个年龄组的蛋白质组范围和ECM特异性改变：胎儿（妊娠18-20周），青少年（5-16岁），年轻人（21-29岁）和老年人（50-61岁）。我们鉴定了3523种蛋白质，包括185种ECM蛋白质，并对其中的117种进行了定量。我们在胰腺发育和成熟过程中检测到以前未知的蛋白质组和基质特异性。我们还使用免疫荧光染色可视化特定ECM蛋白，并研究胰岛或腺泡区室内ECM定位的变化。这种全面的蛋白质组学分析有助于更好地理解ECM在整个人类胰腺发育和成熟过程中所起的关键作用。

论文ID

原名：Proteome-wide and matrisome-specific alterations during human pancreas development and maturation译名：人胰腺发育成熟过程中蛋白质组和基质特异性的变化
期刊：Nature Communications
IF：12.121发表时间：2021.02通讯作者：Jon S. Odorico & Lingjun L
通讯作者单位：威斯康星大学麦迪逊分校

实验设计

实验结果

1. 使用12-plex DiLeu同量异位标记进行蛋白质组和ECM深度定量
我们对来自四个发育阶段的正常，非糖尿病，非胰腺炎人胰腺组织进行了定量分析，包括胎儿（妊娠18-20周），青少年（5-16岁），年轻人（21-29岁）和老年人（50-61岁）（图1）（供体信息见补充数据1）。SCAD方法利用表面活性剂（十二烷基硫酸钠（SDS））和离液（尿素）试剂的增溶能力，以及颗粒内消化，可以更全面的提取蛋白质，提高相对不溶性球团的消化效率和回收率。我们使用两组12-plex DiLeu标签来标记这些样本，而每组都包含一个共享的样本，以便更好地标准化和量化。在LC-MS/MS之前，我们还用离线的高pH (HpH)分离取代了以前使用的SCX，这降低了样品的复杂性，不仅提高了蛋白质组的覆盖率，而且加强了对低丰度蛋白质的检测。我们总共鉴定了3523种蛋白质，并量化了所有样品中存在的2064种蛋白质（补充数据2和3），其中，185种蛋白质基于人类基质数据库被归类为ECM蛋白质，117种可定量（补充数据4和5），这使其成为人类胰腺基质的最大数据集之一。鉴定出的蛋白质显示出跨越六个数量级的大动态范围（补充图1），证明了我们的方法具有检测低丰度分子的能力图1 定量分析实验工作流程采用12-plex DiLeu同量异位标记策略
取4个年龄组的胰腺，用SDS缓冲液提取蛋白、沉淀、按稍加修改的SCAD方法消化。采用12 - plex DiLeu等压标记实现蛋白质组学的定量分析。在LC - MS / MS分析前进行样品纯化和分离步骤，并使用市售软件包进行数据处理。SCX强阳离子交换，HpH高pH值。 2. 人类胰腺不同发育阶段的蛋白质组改变
我们对所有量化的蛋白质进行了分层聚类，以探索它们在不同阶段的图谱(图2a)。热图显示了胎儿组或幼年组中生物复制的柱状聚类，表明组间差异大于组内差异；另一方面，来自年轻人和老年人的样本混合在一起，这表明生物环境在成人期变得相对稳定。我们的工作流程显示了准确的蛋白质定量的能力，并且这些样本代表了一系列年龄组，由此能产生决定性的效果。为了更仔细地检查各组样本的重现性，我们进行了成对Pearson相关分析，结果总结为热图(补充图2a)。组内样本之间的相关性较好，平均系数在0.9以上，浅颜色区域表明不同组样本的相关性更明显。根据分层聚类生成的树状图，我们没有观察到明显的性别差异，但验证性结论可能需要在更大的样本队列中进行验证(补充图2b)。然后，我们进行了单因素方差分析(ANOVA)，比较多个阶段的蛋白质丰度，发现1570个蛋白质发生了显著变化(错误发现率(FDR) 0.05)(补充数据3)，这些蛋白质的图谱通过分层聚类来描述(图2b)。根据四个发育阶段的变化模式，我们可以进一步生成六个集群，并为每个集群选定的生物过程和途径进行注释。为了更好的组间两两比较，我们对所有组合进行Student’s t检验，并使用火山图显示结果(图2c)。有色点是指以倍数变化>2鉴定的显着变化的蛋白质（p值<0.05）。我们更仔细地检查了两对样本：反映出生后成熟的青少年与胎儿，以及反映胰腺青春期后成熟的年轻人与青少年。我们进行基因集变异分析（GSVA）以揭示功能相关基因或基因集的表达变化，热图显示显着改变的细胞组分和分子功能，而颜色编码表示每个样品中的归一化富集分数（补充图3）。具体而言，我们发现一些与胰腺外分泌功能相关的术语，如脂肪酶和外肽酶活性，在老年人群中高度表达，这是器官成熟的明显标志。此外，还提供了GSVA中细胞成分、分子功能、生物学过程和转录因子靶点列表等信息（补充数据6）。生物进程分析是由显著变化的蛋白质富集得到的，表明了每组之间具有高度不同的分子特征(补充图4a, c)，每个节点是一个丰富的术语，不同的术语根据其相似性被分组成簇，而最具统计学意义的术语代表簇名。我们还生成了每一对的弦图，以进一步了解蛋白质在与胰腺功能相关的几个过程中是如何变化的，包括对葡萄糖的反应、对肽的反应和调节的胞吐(补充图4b, d)。结果表明，这些生物过程调控的复杂性与稍高的蛋白参与。我们还发现，许多先前报道的胰腺癌生物标志物在不同的发育阶段表现出不同的表达水平(补充图5)。这些发现，以及其他未提及的有趣的相关性，值得进一步研究。 图2 胰腺组织中的蛋白质概况和跨多个发育阶段的改变
（a） 2064个定量蛋白的DiLeu报告离子强度的层次聚类。（b） 分层聚类分析1570个显著改变蛋白的DiLeu报告离子强度(one-way ANOVA，FDR 0.05)。六个集群的这些蛋白质描述基于不同的强度轮廓跨越四个发展阶段。簇中每条线的颜色是基于它从中心的距离，红(近)到蓝(远)。（c） 火山图显示不同阶段之间蛋白质表达水平的两两比较。水平虚线上方的点表示显着改变的蛋白质（双侧t检验，p值<0.05，p值通过Benjamini-Hochberg校正进行多重比较来调整）。显着下调的蛋白质（例如，第一个图中J的较低丰度）以绿色显示（蛋白质倍数变化<0.5），上调的蛋白质以红色显示（蛋白质倍数变化>2）。F胎儿，J少年，Y青年，O老年人。 3. 人类胰腺的ECM重塑贯穿整个生命
所有量化的ECM蛋白的分层聚类表明，基质体在不同年龄组(包括胎儿、少年和成人)具有独特的特征(图3a)。两两比较表明，胚胎期、幼年期和成年期的外胚层细胞组成发生了显著变化，尽管在年轻人和老年人之间很少发现外胚层细胞的显著差异(图3b)。ANOVA分析显示84种ECM蛋白发生显着变化，占117种定量ECM蛋白的72%（补充数据5和补充图6a）。我们还观察到年龄组之间显着改变ECM蛋白的分类差异。虽然19个（37%）胶原蛋白中只有7个在发育组中发生了显著变化，但大多数ECM糖蛋白（26/35，74%）、ECM调节因子（25/28，89%）以及ECM的相关蛋白质（18/20，90%）都发生了变化（补充图6b，c）。我们选择一个或多个在发育组中表现出高丰度或具有显着表达变化的单个ECM蛋白，来衡量不同发育阶段的情况（图3c和补充图7）。该分析突出显示了至少四种改变表达水平的模式。胶原蛋白的子集在所有阶段（例如，COL1A1，COL3A1，COL5A1，COL6A1）显示相似的丰度。相反，一些蛋白质在胎儿样品中以最高水平表达，并且在幼年和成年发育转变中稳定降低（例如，COL12A1，COL14A1，FBN2，POSTN，OGN）。其他人在胎儿和青少年阶段保持相同的高表达水平，并且仅在成年阶段开始降低（例如，COL2A1，LAMA4，EMILIN1，FN1）。最后一组在胎儿中表现出较低水平，在出生后胰腺中表现出较高水平（例如，COL4A1，COL16A1，LAMA5）。我们发现四种胶原蛋白（COL1，COL4，COL5，COL6）具有多种同工酶类型。在本文研究的所有发育阶段中，COL1，COL4和COL6具有相对一致的测量同工型比率。有趣的是，COL5亚型的相对比例发生了变化；COL5A1和COL5A2随着年龄的增长而略有下降，成年组中COL5A3变得更加丰富（补充图7b）。 图3 人类胰腺发育的胎儿和出生后阶段的ECM重塑
（a） 117个定量ECM蛋白的DiLeu报告离子强度的分层聚类。（b） 火山图显示不同阶段之间ECM蛋白表达水平的成对比较。水平虚线上方的点表示显着改变的蛋白质（双侧t检验，p值<0.05，p值通过Benjamini-Hochberg校正进行多重比较来调整）。显着下调的蛋白质显示为绿色（蛋白质倍数变化<0.5），上调的蛋白质显示为红色（蛋白质倍数变化>2）。核心基质蛋白质在每个图中注释。（c） 箱线图显示了不同发育阶段所选蛋白的表达水平。红点表示重复数据点（F，Y，O:N＝6个供体每组）；J：N=5个捐助者）。所有箱形图表示中位数（中心线），第25和第75百分位数（框的边界），以及最小和最大值（晶须）。显着性水平用星号标记（双侧t检验，p值通过Benjamini-Hochberg校正进行多重比较调整，*p值<0.05，**p值<0.01；ns，不显著）。F胎儿，J少年，Y青年，O老年人。 4. 可视化ECM蛋白贯穿人类胰腺发育
为了确认MS研究中核心ECM蛋白表达的趋势(补充数据7)，我们对16个ECM蛋白进行免疫荧光染色，以观察选定的组。图4为代表性图像，补充图8为补充图，补充图9为放大后的图像，以便更好地显示亚细胞定位。在四个发育组中，我们采用质谱技术发现了总表达量无显著差异的蛋白质(COL1A1, COL3A1, COL5A1, COL6A1)，进一步通过免疫荧光在不同发育年龄定性地显示出与MS相一致的结果。同样，在胎儿期表达相对较高的蛋白( COL2A1、COL12A1、COL14A1、EMILIN1、FBN2、FN1、LAMA4、OGN、POSTN )，在胎儿期表达相对较低的蛋白( COL4A1、COL16A1、LAMA5 )，其免疫荧光染色的模式与MS一致。 图4 在多个发育阶段可视化ECM蛋白
在胎儿（F），青少年（J），年轻成人（Y）和老年成人（O）胰腺中与胰岛素（红色）共染色的选定ECM蛋白（绿色）的免疫荧光图像。蛋白质水平的定性趋势证实了MS数据。如图所示为代表性图片，每个发育组N = 3个供体的图片。补充图8和9提供了一个扩展的图像面板。 5. ECM丰度和定位随着发育时间点的变化而变化
这些蛋白在组织切片中的可视化为更精确地描述ECM在胰腺组织不同部位的定位提供了机会。特别有趣的是，我们量化了这些蛋白在腺泡区域和胰岛区域的表达，腺泡区域占胰腺体积的大部分，而胰岛区域占胰腺体积的约12%。我们计算每个图像中胰岛和腺泡间室的信号比值(胰岛/腺泡)，这个比值代表胰岛中每一种特定ECM蛋白的富集情况，与每一幅图像的腺泡相比，由于归一化，并不能说明ECM蛋白本身的总丰度(图5a，紫色条)。通过质谱测定的总丰度也需要并排比较(图5a，黑条)，并且采用热图来表示数据集的总体趋势(图5b)。对于许多ECM蛋白，丰度和定位都被发现在整个发育过程中发生变化。在所有四个阶段中，只有两个被选择的蛋白(COL2A1，COL3A1)在腺泡和胰岛区以相似的比例表达。研究的ECM蛋白子集通常富集于腺泡腔室(COL12A1，COL14A1，COL16A1，LAMA5，POSTN)。两个蛋白(COL12A1，COL14A1)在胎儿腺泡组织中丰富，而COL16A1在出生后腺泡腔内表达更强。其他ECM蛋白富集于胰岛及其周围(EMILIN1，FBN2，LAMA4，OGN)。OGN和EMILIN1均在胎儿组织中表达，但在出生后胰腺的胰岛中表达受限；EMILIN1集中于胰岛细胞内，而OGN局限于胰岛细胞外间隙，并在较小程度上位于附近的腺泡；FBN2在（胰岛）D细胞内表达，但在α或β细胞中不表达(图4和补充图11b)；COL4A1和LAMA4均富集于胎儿胰岛，胰岛/腺泡比值约为2；COL4A1和LAMA4蛋白定位于胰岛血管周围，然而，在胎儿期之后，COL4A1在整个腺泡区域的表达更加均匀；另一方面，LAMA4在老年人的胰岛中变得更加丰富，在我们的研究中其他三种ECM蛋白(COL1A1，COL5A1，LAMA5)也是如此。虽然我们发现在年轻和年老的成年胰岛中这些蛋白的总丰度没有显著变化，但在年老供体的胰岛及其周围有明显的积累。三种蛋白(COL14A1, FN1和POSTN)在MS显示的四组中均可检测到蛋白表达，但在胰岛和腺泡中可定量染色仅在胎儿期可检测到。对于COL14A1和POSTN，多数表达在胎儿间充质(附图8)。在成年供者中，COL14A1和POSTN的阳性染色均集中在血管和导管周围(补充图11a)，在胰岛或腺泡室胞外表达量极少，尽管COL14A1在腺泡区胞内染色微弱。在胎儿组织的胰岛内及周围均有胞外发现FN1，但是在出生后的组织中，只有在胰岛和腺泡区域的细胞内微弱地发现FN1；相比之下，导管和血管周围的信号更强烈，并且有零星的细胞外染色，尤其是沿着胰腺小叶的边界。 图5 ECM蛋白在发育时间点的丰度和定位发生变化
（a） 用MS测定整个胰腺中所选ECM蛋白的总强度(黑条)(F, Y, O: N= 6个供体每组)(J: N= 5个供体)。胰腺腺泡和胰岛区域的免疫荧光定量(IF)染色，以胰岛/腺泡的比值(紫色条)表示，胎儿胰腺(F)，少年胰腺(J)，青年胰腺(Y)和老年胰腺(O)，以平均标准差表示(每组N = 3个供体)。胰岛/腺泡比率的显著差异是通过双尾t检验(*p < 0.05, **p < 0.01, 和 ***p < 0.001)。蛋白质名称旁边的星号表示四组间的总蛋白质丰度方差分析有显著性差异(FDR 0.05)。紫色X表示胰岛和腺泡IF染色过低，无法计算胰岛/腺泡比例。（b） 热图描绘了与图(a)中相同的数据，强调了四组的相对变化。蓝色表示值的第25百分位，红色表示值的第75百分位，在第50百分位向白色倾斜。 

讨论

虽然已知动态蛋白质组变化随着衰老而发生，但尚未有研究报道人类胰腺组织早期和晚期发育阶段蛋白质组和基质组的综合分析。在这项研究中，我们提出了一个简单且具有成本效益的方案，以实现深入的蛋白质组范围和ECM特异性定量分析，省略了劳动密集型提取或富集步骤。我们利用这种方法系统地检查了四个发育年龄组中人类胰腺蛋白质组学组成的动态，包括胎儿，青少年，年轻人和老年人。我们对2064个蛋白进行了量化，发现其中1570个蛋白在多个阶段发生了显著变化，这表明在人类生命周期中存在很大程度的蛋白质组重构。已鉴定但无法量化的蛋白质是两批DiLeu标记差异的结果，可以反映不同年龄组的不同蛋白质图谱。此外，依赖数据的采集采样的随机性也可能导致一些蛋白质低于检测限，并被归类为未被多批次检测。为了缓解这个问题，人们可以考虑替代的高度多路标记策略，如cPILOT或27-plex TMT，然而，这些方法与增加光谱复杂性和降低识别率有关。值得注意的是，我们只收集了四个馏分，并对每个样品进行了两次技术重复，但仍然实现了相对深入的分析。如果仪器资源允许，只要简单地增加分数的数目，蛋白质的覆盖率就可以进一步提高。与胰腺功能相关的过程或途径主要随着年龄的增长而激活，如胰腺分泌和代谢途径；而一些与癌症相关的途径往往随着年龄的增长而失效，这可能是器官出生后成熟的标志。我们观察到从胎儿到少年以及少年到青年成人胰腺，这两个阶段许多重要的成分发生了变化；而年轻人和老年人在成分上更相似，很少有明显改变的蛋白质；年轻人和老年人在组成上更相似，只有很少的显著改变的蛋白质。我们更仔细地研究了一些有趣的目标，例如，血栓反应蛋白1是一种糖蛋白，介导细胞与细胞和细胞与基质的相互作用，因此参与组织的发生和重塑。在我们的研究中，它显示从少年到青年的丰度增加了2倍，这与器官成熟是一致的；此外，血栓反应素1已被证明在肿瘤进展过程中高水平表达，许多基于血栓反应素的治疗方法已被研究。然而，我们的数据表明，基于这些研究的结论或策略可以进一步加强考虑到患者的年龄。沿着这个方向，我们发现许多先前报道的胰腺癌生物标志物在不同发育阶段表现出不同的表达水平，如ANXA2、PLG、ITGB1、ACTN4、LGALS1和LAMB1。例如，据报道ACTN4和LGALS1在癌变组织和正常组织中分别显示1.85和1.75的折叠变化。然而，他们在年轻人中的表达比青少年高1.3倍，这种差异在老年人中更为显著。虽然很少有研究提到年龄对生物标志物蛋白表达的影响，但我们的结果表明了年龄相关的改变以及在生物标志物发现或疾病治疗研究中特别关注患者年龄的必要性。对于胰腺和胰岛细胞外基质，以往的研究主要集中在一组胶原或层粘菌素，通过基因表达和免疫荧光染色技术来量化特异性细胞外基质蛋白。在我们的研究中，我们已经鉴定了185种ECM蛋白，并在人类胰腺的四个发育阶段对117种ECM蛋白进行了量化，其中84个定量的ECM蛋白在4个年龄组中总丰度发生显著变化，并表现出不同的表达模式，揭示了发育和成熟过程中ECM重构的复杂性。很少有研究报道在人胎儿和成人胰腺组织中ECM丰度或定位的变化。Otonkoski等人通过免疫荧光染色观察到层粘连蛋白在胎儿和成人胰腺的腺泡和胰岛区域的分布，作者发现两个年龄组之间的图谱非常相似，主要的差异是LAMA1在胎儿中表达，而LAMB2仅在成人胰岛中表达。同样，我们发现LAMB2在胎儿组织中的表达水平明显低于成人组织，而LAMA1仅在胎儿和青少年组织中检测到（补充数据4）。将这些发现扩展到其他层粘连蛋白，我们的结果表明层粘连蛋白的组成在胎儿和成年阶段之间普遍发生变化，从胎儿到成年的一些层粘连蛋白的丰度增加（LAMA2，LAMA5，LAMB2，LAMC3），只有LAMA4减少；在我们测量的整个发育阶段，LAMB1和LAMC1没有显着变化。我们进一步鉴定了仅存在于一些发育组中的ECM蛋白，这可以反映发育阶段之间最显着的差异，并且由于仅在一部分供体中检测到这些蛋白而无法定量。在胎儿和少年组中我们仅检测到59个ECM相关蛋白，而在成人样本中检测到9个ECM相关蛋白(补充数据4)。例如，在ECM组织以及几种恶性肿瘤的发生和发展中具有关键作用的FMOD仅存在于胎儿和青少年组中；另一方面，我们仅在成人样品中检测到具有抗炎和抗纤维化作用的MXRA5。这些观察可以对胰腺发育过程中ECM动力学提供更深入的认识。总体而言，我们发现作为一个群体，胶原蛋白在整个发育过程中变化不大，而糖蛋白和蛋白聚糖则含有ECM蛋白，这些蛋白有助于基底膜(例如层粘连蛋白，基底膜蛋白聚糖)，在整个发育过程中表现出更多的动态变化模式(补充图6c )。人们研究胰岛功能的一种主要方法是利用酶处理从胰腺分离出来的胰岛，酶处理破坏了许多天然ECM，破坏了胰岛的结构。这一事实促使许多研究补充ECM可改善胰岛功能，而胰岛寿命的局限性凸显了ECM对胰岛生存和功能的必要性。研究人员利用人胎儿分离胰岛的结果也证实了ECM在子宫发育期间胰岛内分泌细胞的分化、增殖和功能中的作用。为了更好地了解胰岛ECM环境，我们研究了选定的ECM蛋白在胰腺组织中的定位和总丰度。我们研究的4种ECM蛋白(COL6A1, EMILIN1, FBN2, OGN)在成年胰岛中富集。重要的是，这些蛋白质的相对丰度和分布在整个发育过程中发生了变化。例如，OGN在胎儿和幼年胰腺的腺泡和胰岛区域表达；而在成人胰腺中，OGN在胰岛更集中。之前的一项研究发现OGN在胰岛功能中起作用；OGN全敲除小鼠的糖耐量受损，β细胞数量减少；如果OGN在体外或体内系统水平得到补充，可以改善β细胞功能和小鼠的糖耐量。虽然本研究关注的是由成骨细胞产生的循环OGN，但我们发现OGN集中在人类胰岛周围，这表明OGN可能也在胰岛功能中起着局部作用。此外，据报道，FBN2是13个甲基化基因中的一个，在人类胰腺癌中沉默，但据我们所知，没有其他研究报道FBN2在胰腺或胰岛的正常功能。有趣的是，生长抑素是研究中确定的13个基因中之一。我们现在还发现FBN2只在表达生长抑制素的胰岛D细胞中表达。此外，在胰腺或胰岛生理学中尚未报道EMILIN1的作用，但该蛋白已在以前的胰腺和胰岛基质体研究中得到确认。胶原6共培养最近被证明可以改善人类胰岛的存活和功能，但尚不清楚胶原6是否比其他纯化的胶原在增强胰岛体外功能方面更有效。我们目前的研究还发现，年轻成人(21-29岁)和老年成人(50-61岁)之间的胰岛外基质存在意想不到的差异。在老年人胰岛内4种ECM蛋白被富集(COL1A1, COL5A1, LAMA4, LAMA5)，而两组之间这些蛋白在胰腺中的总丰度无显著差异。这表明成年胰岛基质体随着年龄的变化而变化，这与最近的研究结果一致，即较年轻和较年长的成年供体的胰岛基质存在局部差异，这可能影响胰岛分离过程中酶消化的有效性。动物模型研究表明，胰岛成熟的功能变化发生在出生后，但其与人类胰岛ECM结构变化的可能相关性尚未研究。Arda等人最近的一项研究比较了从青少年和成人供体中分离出来的人胰岛的基因表达和功能，表明在两个年龄组中有超过500个基因存在差异表达，具有组蛋白介导的基因表达调控变化。此外，作者观察到年龄与功能变化相关。在基础和葡萄糖刺激条件下，成年胰岛比幼年胰岛分泌更多的胰岛素，而幼年胰岛和成年胰岛的总胰岛素含量没有变化。我们的研究表明，胰岛ECM环境在儿童期和成年期也发生了变化。进一步研究成熟的胰岛在这一关键转变过程中如何与ECM相互作用，可能有助于更好地了解发病机制以及自身免疫性糖尿病的风险。同样，之前也报道过使用动物组织和分离胰岛的ECM研究，但这些发现是否与人体组织相关尚不确定。在2017年的研究中，Naba等人在分离的小鼠胰岛中鉴定了120种ECM蛋白，包括66种核心ECM蛋白。在他们的研究中采用的方法似乎并不适用于更大和更密集的人类胰腺，因为从人类胰腺中分离胰岛有效地破坏了ECM。在本研究中，我们鉴定了人类胰腺四个发育阶段的61个核心ECM蛋白。有趣的是，我们研究中许多重要蛋白质也同样在Naba研究中得到了鉴定，这表明了两个物种之间ECM成分的相似性。两项研究共鉴定了80个核心ECM蛋白。尽管物种之间存在相似性，但33种蛋白质(占所有核心ECM蛋白质的41%)只出现在一个物种的数据集中。这种差异突出了胰腺和胰岛基质中可能在健康和疾病中发挥相关作用的物种特异性差异。在另一项未发表的研究中，我们通过蛋白质组学研究鉴定了成年人胰岛中117种ECM相关蛋白质，与其RNA表达水平结果相一致；这有助于我们更好确定人类胰岛特异性基质体，以及探究在整个发育过程中胰岛的特异性变化。

结论

总的来说，我们对人类胰腺进行了定量蛋白质组学分析，以描绘整个胰腺发育、成熟和衰老过程中的分子变化，特别是ECM组成。我们发现，许多先前报道的胰腺肿瘤生物标志物在多个发育阶段显示出显著的蛋白表达变化，而这种年龄依赖性效应可能是生物标志物鉴定和临床实施研究的关键步骤。我们的研究揭示了整个生命周期中胰腺ECM组成和定位的动态变化，并发现了在胰岛中富集的特异性ECM蛋白(如COL6A1、EMILIN1、FBN2、OGN)，这可能为研究胰岛的发育、功能和疾病提供线索。此外，我们的方案易于应用于其他生物系统中，并有助于对含有ECM的蛋白质组进行大规模、深入的定量分析，操作相对简单，成本较低。

原文链接：  

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33589611/

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