科研 | 北京协和：他汀类药物疗法改善肠道菌群稳态和急性冠脉综合征患者预后（国人佳作）

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编译：微科盟孙元元，编辑：微科盟Tracy、江舜尧。

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导读
在急性冠脉综合征(ACS)患者中，曾经长期使用他汀类药物治疗被证明与预后效果好相关。肠道微生物区系和微生物代谢物的特殊变化已被证明影响冠状动脉疾病的进展，然而与他汀类药物在ACS中的心血管保护作用相关的关键微生物和代谢改变仍然难以捉摸。在本研究中，我们对36例接受长期他汀类药物治疗的ACS患者、67例未接受他汀类药物治疗的ACS患者和30名健康志愿者进行了16SrRNA测序、血清代谢组学分析和随访研究，并利用PICRUST2实现了重要细菌分类群的元基因组功能预测。这项研究发现他汀类药物能将ACS患者的肠道菌群调整至健康状态，如减少机会致病菌粪副拟杆菌和增加有益菌双歧杆菌长亚种、产丁酸盐菌和瘤胃球菌。此外，先前的长期他汀类药物治疗与ACS患者预后的改善有关。多组学分析表明调节脂肪酸和戊烯醇脂等代谢物改变肠道细菌分类群的丰度，与疾病的严重程度和预后直接相关。最后我们发现与他汀类药物相关的重要分类群与PICRUST2预测的脂肪酸和类异戊二烯相关途径相关。本研究表明，他汀类药物治疗可能通过调节肠道微生物群的组成和功能使ACS患者受益，这可能导致循环代谢产物的改善和代谢风险的降低。本研究为理解他汀类药物对ACS患者肠道微生物区系代谢相互作用的影响提供了新的见解。

论文ID

原名：Multi-omics study reveals that statin therapy is associated with restoration of gut microbiota homeostasis and improvement in outcomes in patients with acute coronary syndrome译名：多组学研究揭示他汀类药物疗法与肠道菌群稳态的恢复和急性冠脉综合征患者预后的改善有关
期刊：Theranostics
IF：8.579发表时间：2021.03通讯作者：张抒扬
通讯作者单位：北京协和医学院

实验设计

实验结果

1. 研究人群的特征

共有133名参与者参加了这项研究，根据诊断和用药情况被分为对照组(N=30)、ACS组(N=67)和ACS-他汀类药物组(N6=36)。表1总结了参与者的特点和传统的7个心血管危险因素。根据冠状动脉病变的8个严重程度，我们观察到ACS-他汀类药物组的3条狭窄血管的比例(55.6%)比ACS组(38.8%)高出9%；然而ACS-他汀类药物组和ACS组的Gensini评分（用于量化动脉粥样硬化负荷的）差异并不显著。心肌肌钙蛋白I(CTnI)或高敏C反应蛋白(HsCRP)是评估心肌损伤和炎症的敏感生物标志物，但是这两个蛋白的含量在ACS-他汀类药物组和ACS组之间没有显著差异。我们对并发症的发生率进行了比较分析，发现ACS-他汀类药物组(83.3%)的高脂血症发生率明显高于ACS组(46.3%)和对照组(26.7%)。然而，我们发现ACS-他汀类药物组和ACS组之间的血脂四项(TC、TG、HDL-C和LDL-C)含量没有显著差异。此外，我们还观察到ACS-他汀类药物组和ACS组的2型糖尿病(T2DM)发生率明显高于对照组，ACS-他汀类药物组的患者比ACS组的患者更可能患T2DM。总体而言，我们认为ACS-他汀类药物组和ACS组之间的疾病严重程度差异不明显，但ACS-他汀类药物组的受试者患有HLP和/或T2DM的比例要大得多。

表1 研究队列的特征

对于符合正态分布的变量，采用单因素方差分析(ANOVA)进行三组间临床特征的差异比较。两组间的差异比较分为在方差相等的情况下，采用Bonferroni检验；在方差不相等的情况下，采用Tamhane检验。对于非正态分布的变量，采用Kruskal-Wallis H检验进行三组间临床特征的差异比较，两组间的差异比较采用Mann-Whitney U检验。分类变量比较采用χ-2检验或Fisher‘s精确检验。NA:未检测到. SBP:收缩压. BMI:体重指数. No.sv:狭窄的血管数量. HTN:高血压. OAD:口服降糖药. T2DM: 2型糖尿病. HLP:高脂血症. OMI:老年性心肌梗死. TC:总胆固醇. TG:甘油三酯. HDL-C:高密度脂蛋白. LDL-C:低密度脂蛋白. hsCRP:高敏C反应蛋白. cTnI:心肌肌钙蛋白I. a: ACS-他汀类药物组 vs ACS组. b: ACS组 vs 对照组. c: ACS-他汀类药物组 vs 对照组。

2. ACS-他汀类药物组患者的预后效果好于ACS组

我们对ACS患者进行了出院后随访。103例确诊为ACS的患者中，68例(66.0%)获得随访，35例(34.0%)因失去联系或拒绝而失访。在68例随访患者中，42例来自ACS组，26例来自ACS-他汀类药物组，中位随访时间为2.16年(IQR：2.04~2.24年)。我们观察到在ACS组中有10名受试者发生研究终点事件（包括1例心源性死亡，8例复发非致死性ACS，1例非致命性卒中，9例因心脏原因再入院）。而在ACS-他汀类药物组中，2名患者复发非致死性ACS以及2名患者因心脏原因再次住院。二元Logistic分析表明，他汀类药物治疗与ACS复发风险降低相关。总之，本研究结果暗示接受长期标准他汀类药物治疗的ACS患者往往预后较好。

3. 不同类群肠道菌群的研究概况

在本次微生物组学研究中，我们总共获得了2830519个高质量的16S rRNA读数，每个样本的中位读数为20597个，去噪后共得到829个ASV，所有样品的稀疏曲线结果支持本次测序深度的充分性。在α多样性方面，我们观察到三组间的Chao1指数或Shannon‘s指数没有显著差异。为了评估肠道微生物区系的整体结构，我们构建了基于加权UniFrac距离的PCoA得分图。结果显示对照组和ACS组的肠道微生物结构分离，然而在ACS-他汀类药物组和ACS组或对照组之间没有显著的β多样性差异。我们的结果显示虽然ACS组和对照组的肠道微生物区系总体组成不同，但ACS-他汀类药物组的肠道微生物区系总体结构与ACS组和对照组均无显著差异。

我们评估了菌门水平上优势类群的相对比例，并在每组中确定了5个菌门(图1A)。优势度最高的菌门是厚壁菌（其相对丰度在对照组为56.4%，在ACS组为51.5%，在ACS-他汀类药物组为54.8%），第二个占优势的菌门是拟杆菌，其他占优势的菌门包括变形杆菌、放线杆菌和疣微菌。图1B显示了属水平上最丰富的几个菌属及其对每个组的贡献值。拟杆菌属为优势种，占样品总数的27.0%。我们还构建了维恩图以便检查每组中相对丰度>0.1%的ASV (图1C)。大多数ASV(总共244个)由三组共有，然而，有63个ASV仅在两个疾病组中共有；此外，共有40个ASV仅由对照组和ACS组共享，45个ASV仅由对照组和ACS-他汀类药物组共享。总体而言，ACS组有68个ASV，对照组有42个ASV，ACS-他汀类药物组有32个ASV。

我们基于BugBase数据库预测了各组肠道菌群的表型。我们观察到ACS组潜在致病菌总数显著高于对照组或ACS-他汀类药物组，图1D-E显示了每组潜在病原菌在门水平上的相对丰度和分布情况。

图1 不同类群肠道菌群的研究概况

A，门水平上各组的菌群组成；B,优势属及其对各组的贡献；C，显示每组ASV数量的维恩图；D，基于BugBase数据库的潜在致病菌的相对丰度；E，各组中潜在致病菌在门水平上的分布。

4. 与他汀类药物使用相关的粪便微生物组成的变化

为了比较各组之间粪便微生物组成的差异，我们使用了edgeR（阈值为P<0.05，FDR<0.2）。我们主要关注ACS组和ACS-他汀类药物组之间显著不同的分类群，因为我们认为这些分类群与他汀类药物的使用有关。如火山图所示(图2A)共有51个ASV在两种疾病组中表现出显著不同的丰度，其中24个ASV在ACS-他汀类药物组中富集，27个ASV在ACS-他汀类药物组中丰度降低。Manhatten图显示了在门水平(图2B)和属水平(图2C)不同丰度的ASV对ACS组和ACS-他汀类药物组的贡献。

图2D显示了三组中与他汀类相关的类群的相对丰度。在门水平上，ACS-他汀类药物组的放线菌数量明显多于ACS组和对照组。在属水平上，我们注意到能产生丁酸的Blautia和Anaerostipes在三组中表现出相似的丰度变化趋势：在ACS-他汀类药物组和对照组中富集，但在ACS组中降低。相反，Parabacteroides在ACS-他汀类药物组和对照组中显著减少，但在ACS组中丰富。此外，双歧杆菌是一种普遍存在于胃肠道的细菌，通常被认为是一种益生菌，双歧杆菌在ACS-他汀类药物组中比ACS组或对照组中都要丰富得多。此外ACS-他汀类药物组中拟杆菌的含量低于ACS组(ACS-他汀类药物：20.9%，ACS：26.3%，P=0.089)，这与已有报道结果一致。

此外，我们使用Spearman相关系数法将与他汀类药物相关的ASV和菌属与临床表型关联。结果显示两个在ACS-他汀类药物组中富集的菌属(Blautia和Anaerostipes)与Gensini评分呈负相关；Anaerostipes与cTnI也呈负相关。以上结果暗示Blautia和Anaerostipes与ACS的严重程度呈负相关。然而，我们也发现克雷伯氏菌属(一种条件致病菌)在ACS-他汀类药物组中富集，与T2DM呈正相关。由于ACS-他汀类药物组的受试者患T2DM的比例明显高于其他两组，而且克雷伯菌感染已被报道与T2DM和血糖控制不良有关，因此我们推测ACS-他汀类药物组中克雷伯菌的增加与T2DM的存在有关。

图2 与他汀类药物治疗相关的粪便微生物组成的改变

A，显示ACS-他汀类药物组和ACS组之间不同丰度的ASV的火山图；B，Manhatten图显示了不同ASV在门水平上的分布；C，Manhatten图显示了不同ASV在属水平上的分布；D，显示三组中与他汀类药物使用相关的菌群的相对丰度的热图。

5. 他汀类药物使用对血清代谢特征的影响

由于肠道微生物通常通过复杂的代谢途径与宿主相互作用，我们通过非靶向LC-MS方法研究了受试者的血清代谢组。在QC和去掉低丰度峰后，我们一共保留了极性离子模式的10416个特征峰和脂类模式的3131个特征峰。我们使用Pareto标度进行数据归一化，并建立OPLS-DA模型描述ACS-他汀类药物组和ACS组之间的代谢组学分布差异。在所有符合VIP值> 1且P值（Wilcoxon秩和检验）<0.05的代谢产物中，共有47个代谢产物在ACS-他汀类药物组与ACS组中共存，并且它们的丰度存在显著差异。47个离子特征包括中有43个可以基于在线数据库进行分类的代谢产物和4个无法分类的代谢产物。

接下来我们将差异丰富的代谢物与临床表型联系起来。图3A显示了25个代谢物与疾病严重程度指标(cTnI水平、Gensini评分和狭窄血管数量)和预后相关。15种他汀类药物阳性代谢物中有14种与病情严重程度呈负相关，包括脂肪酰基、类固醇和类固醇衍生物等。但10种他汀类代谢产物均与病情严重程度呈正相关，包括苯及其取代衍生物、戊烯醇脂、酰肉碱等。值得注意的是，我们观察到两个在ACS-他汀类药物组升高的的代谢物(PLP1689和PLP1969，均属于脂肪酰基)与患者的不良预后呈负相关；相反，在ACS-他汀类药物组降低的的代谢物PLP2491(环磷酰胺II)与患者的不良预后呈正相关。已识别的代谢物与ACS的主要危险因素之间的相关性如图3B所示，hsCRP是一种用于评价炎症状态的敏感生物标志物。我们发现在ACS-他汀类药物组升高的的代谢物(12/24，P<0.05)与hsCRP呈负相关，而在ACS-他汀类药物组降低的的代谢物(5/15，P<0.05)与hsCRP呈正相关。

综上所述，这些结果暗示他汀类药物治疗与ACS患者某些血清代谢物的改变有关。在ACS-他汀类药物组升高的的代谢物倾向于与疾病严重程度和不良预后呈负相关，而在ACS-他汀类药物组降低的的代谢物则表现出相反的趋势。

图3 识别与ACS表型相关的主要血清代谢物

A，在ACS患者中他汀类药物相关代谢物与临床预后以及疾病严重程度指标之间的Spearman相关性；B，他汀类药物相关代谢物与ACS主要危险因素之间的Spearman相关性。

6. ACS患者中与他汀类药物治疗相关的肠道微生物和血清代谢物的关系

我们随后分析了与他汀类药物相关的微生物和血清代谢物之间的Spearman相关性。如图4所示，共有与他汀类药物治疗相关的5个菌属与20个血清代谢物显著相关(P<0.05)，这些代谢物与疾病严重程度的指标和/或研究终点相关。此外，一些菌群与临床表型直接相关。在ASV水平上，与临床表型直接或间接相关，在ACS-他汀类药物组升高的菌种有Ruminococcus obeum (ASV452)、Bifidobacterium  longum  subsp. longum  (ASV228)、Anaerostipes hadrus (ASV334 and ASV408)和Enterobacter asburiae (ASV777)；而与临床表型相关，在ACS-他汀类药物组降低的菌种则有Parabacteroides merdae (ASV40、ASV70、ASV253和ASV562)。我们观察到，在ACS-他汀类药物组升高的菌群与不良的临床表型直接或通过代谢产物负相关；相反，在ACS-他汀类药物组降低的菌群直接或通过调节代谢物与不良的临床表型呈正相关。一般说来，与在ACS-他汀类药物组升高的菌呈正相关的代谢物可分为脂肪酸、脂肪酰胺等，而与在ACS-他汀类药物组降低的菌呈正相关的代谢物可分为苯及其取代衍生物、戊烯醇脂等。值得注意的是，ASV452(Ruminococcus obeum)通过PLP1689(二十二碳三酰胺)和PLP1969(神经酸)与研究终点事件呈负相关，而Parabacteroides merdae则通过PLP2491(环孢菌苷II)与研究终点事件呈正相关。与不同组别的临床表型相关的已鉴定菌群和代谢物的相对丰度如图5所示。

图4 与他汀类药物使用相关的菌群、血清代谢物与主要ACS表型的相互关系

使用Sankey图直接或通过调节关键的血清代谢物来检查重要的他汀类药物相关分类和ACS患者的预后以及疾病严重程度的主要指标之间的关系。红色连接呈正相关，蓝色连接呈负相关。橙色连接表明ASV在属水平上的归属。在左边的两列中，浅蓝色方框表示在ACS-他汀类药物组降低的ASV，而浅橙色方框表示在ACS-他汀类药物组升高的ASV。在代谢物那一列中，绿色方框表示在ACS-他汀类药物组降低的代谢物，橙色方框表示在ACS-他汀类药物组升高的代谢物。

图5 不同组中关键的与他汀类药物使用相关的ASV和代谢物的相对丰度

A，与他汀类药物使用相关的ASV在三组中丰度的变化；B，与他汀类药物使用相关的代谢物在三组中含量的变化。

7. 他汀类药物相关元基因组功能变化的预测

我们使用基于MetaCyc数据库的PICRUSt2工具预测了元基因组途径。ACS组和ACS-他汀类药物组共有38条通路丰度不同(11条通路在ACS-他汀类药物组中被富集，27条通路被减少)。此外，这些与他汀类药物相关的通路与他汀类药物相关的关键ASV相关(图6)。我们观察到醋酸盐的产甲烷途径与在ACS-他汀类药物组升高的菌种呈正相关，特别是与Ruminococcus obeum呈正相关。与在ACS-他汀类药物组升高的ASV呈正相关的其他途径主要包括嘧啶相关途径和氨基酸相关途径。此外，在ACS-他汀类药物组降低的菌种Parabacteroides merdae与Menaquinal-8生物合成II途径呈正相关。

图6 他汀类药物相关的关键ASV和通路之间的Spearman相关性

计算PICRUSt2预测的通路之间的Spearman相关性，这些通路在ACS-他汀类药物组和ACS组之间存在差异。行：他汀类药物富集的通路用红色突出显示，他汀类药物减弱的通路用黑色突出显示。列：他汀类药物富集的ASV用红色突出显示，他汀类药物减弱的ASV用蓝色突出显示。

8. 他汀类药物对双歧杆菌、长双歧杆菌和梭形厌氧菌的体外作用

为了验证他汀类药物对已鉴定物种的生长和细菌产生代谢物的影响，我们进行了体外实验。我们对不同浓度的他汀类药物作用下的Parabacteroides merdae，Anaerostipes hadrus和Bifidobacterium longum subsp. longum的生长曲线进行了分析。我们发现他汀类药物有抑制Parabacteroides Merdae体外生长的趋势，100μM时抑制作用尤为明显；此外，他汀类药物在对数生长期显著促进了Anaerostipes hadrus和Bifidobacterium longum subsp. longum的生长。而且我们发现他汀类药物可以促进Anaerostipes hadrus和Bifidobacterium longum subsp. longum产生丁酸。

讨论

作为冠心病一级和二级预防的一线药物，他汀类药物通过降低心血管事件的发生率显示出对预后的益处。在病理变化方面，他汀类药物治疗与ACS患者斑块破裂的发生率降低有关。此外，先前使用他汀类药物进行慢性治疗与较少的住院并发症和随访时的良好预后相关。在本研究中，我们还重点研究了他汀类药物对ACS患者的保护作用。我们观察到之前接受过他汀类药物慢性治疗的患者比没有接受过他汀类药物治疗的患者表现出的不良预后更少。我们的目标是通过探索ACS患者中与他汀类药物使用相关的肠道微生物群和血清代谢物来进一步了解他汀类药物的保护作用。

从宏观角度看，虽然α多样性显示各组之间肠道细菌丰富度没有显著差异，但β多样性分析表明ACS组的微生物组成与对照组有显著差异。我们观察到ACS-他汀类药物组与ACS组或对照组之间的β多样性没有显著差异，这表明ACS-他汀类药物组中的肠道菌群处于中间状态。重要的是，我们使用了BugBase数据库，并观察到潜在致病菌在ACS组中增加，但在ACS-他汀类药物组中减弱。因此我们推测他汀类药物可能是推动ACS患者肠道菌群向健康人状态转变的驱动力。

随后我们将重点放在与他汀类药物使用相关的特定菌种的变化上。在本研究中，我们观察到ACS-他汀类药物组与ACS组相比拟杆菌的丰度呈下降趋势，这与先前的研究一致。在本研究中，我们观察到拟杆菌表现出在疾病组中增加但在ACS-他汀类药物组中减弱的特征性变化。在种水平上我们将他汀类减弱的ASV归属为Parabacteroides merdae。而且我们的体外实验也表明他汀类药物对Parabacteroides merdae生长具有抑制作用。在本研究中，通过PLP4594（甲苯丙胺）和PLP596（利多卡因）的介导，Parabacteroides merdae与疾病严重性指标呈正相关。在PLP2491(环孢菌素II)的介导下，Parabacteroides merdae与不良预后呈正相关。Cyclopassifloside II (HMDB0038389)属于戊烯醇脂类，是三萜皂苷元的糖基化衍生物。它既可以来自食物，也可以来自内源性合成。他汀类药物能抑制戊烯醇脂前体甲缬酸的合成。此外，据报道，他汀类药物可能通过阻断类异戊二烯中间体的合成发挥心脏保护作用。因此，我们推测血清环磷酰胺II的降低可能是他汀类药物作用的结果。虽然环孢子苷II与肠道细菌的关系尚不明确，但我们注意到Parabacteroides merdae与Menaquinal-8生物合成II途径呈正相关，这是一条与异戊二烯相关的途径。基于以上分析，我们认为还需要进一步的研究来探讨Parabacteroides merdae、戊烯醇脂代谢与ACS进展之间的因果关系。

我们还鉴定了一些与保护作用相关的他汀类富集的菌属(双歧杆菌、Anaerostipes和Blautia)。在本研究中，在接受他汀类药物治疗的ACS患者中，我们观察到双歧杆菌数量显著增加。但我们也观察到一些双歧杆菌的ASV是他汀类药物减弱的，并与不良的临床表型相关，这表明双歧杆菌的功能依赖于物种/菌株。双歧杆菌是存在于人体消化道的主要共生菌之一，有些菌株被认为是益生菌。在我们的研究中发现的他汀类富集的Bifidobacterium longum subsp. longum是最流行的双歧杆菌种类之一。据报道，它在减肥治疗中是一种潜在的补充剂。已有研究表明口服Bifidobacterium longum subsp. longum降低了喂食高脂饮食的小鼠的血脂水平。在本研究中，我们没有发现ASV228(Bifidobacterium longum subsp. longum)与TC或LDL-C之间的相关性。然而，我们发现Bifidobacterium longum subsp. longum与甘油三酯、体重指数呈负相关。Bifidobacterium longum subsp. longum与他汀类药物协同发挥对宿主脂质的调节作用有待进一步研究。

Anaerostips和Blautia都是产生短链脂肪酸的菌属。在我们的研究中，Anaerostips在对照组和ACS-他汀类药物组中都是富集的，但在ACS组中是降低的，此外，它与疾病严重程度指标呈负相关。Anaerostips是一种革兰氏阳性细菌，以其产生丁酸的能力而闻名。在本研究中，我们发现Anaerostips (ASV334和ASV408)与腰围呈显著负相关，这与以前的报道是一致的。有报道称他汀类药物富集的Blautia与代谢风险也有很强的负相关。先前的一项16S rRNA测序研究表明，肥胖儿童的肠道微生物组成中存在明显的Blautia缺失，特别是在那些胰岛素抵抗的儿童中。在我们的研究中，我们发现了Ruminococcus obeum通过PLP1969(神经酸)和PLP1689(二十二碳三胺)的调节与ACS患者的研究终点事件呈负相关。神经酸(HMDB0002368)是一种富含鞘磷脂的长链不饱和脂肪酸，二十二烷基酰胺(HMDB0000583)是一种脂肪酸的羧酸酰胺衍生物，这两种代谢物的生物合成还有待阐明。据报道，除了内源性合成和食物外，细菌生产可能是神经酸的来源之一。在生物学功能方面，我们发现Ruminococcus obeum (ASV452)与PICRUSt2预测的乙酸乙酯产甲烷途径有很强的相关性，而且已有研究表明Ruminococcus obeum产丙酸。

基于以上分析，我们推测他汀类药物治疗可能增加参与脂肪酸代谢的细菌的相对丰度从而使ACS患者受益。因此，我们进行了特异性他汀类富集的细菌的体外培养。我们观察到阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对Anaerostipes hadrus和Bifidobacterium longum subsp. longum的生长有促进作用，而且使用阿托伐他汀后Anaerostipes hadrus和Bifidobacterium longum subsp. longum会产生更多的丁酸酯。丁酸盐与乙酸和丙酸一起组成常说的短链脂肪酸，短链脂肪酸作为一类有益于宿主健康的细菌制品已被广泛接受。SCFA通过抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)或调节G蛋白偶联受体(主要是GPR41和GPR43)发挥抗炎作用，并有助于改善宿主的胰岛素敏感性。

肠道微生物生态系统被公认为是一种必需的内分泌器官，它能够产生广泛的生物活性化合物，这些化合物可以释放到外周循环中，并与宿主的多个器官相互作用。我们的多组学研究提供了与他汀类药物相关的肠道微生物以及血清代谢组学变化的概貌。相关分析和功能预测分析为他汀类药物如何通过调节肠道微生物以及直接阻断胆固醇的生物合成而有利于宿主代谢平衡提供了新视角。进一步的体外实验验证了他汀类药物对特定的他汀类相关物种的生长和丁酸产生的作用。然而，由于人体肠道微生态相当复杂，体外单一菌株培养可能无法模拟体内真实的肠道微环境，他汀类药物可能通过复杂的途径调节肠道微生物，而不是直接与细菌相互作用。除此之外这项研究还有其他局限性，虽然我们的随访研究显示，慢性他汀类药物治疗与ACS患者预后的改善有关，但我们只评估了基线时的微生物和代谢物，而没有监测动态变化。而且在研究过程中有许多混杂因素可能会导致相关性分析中的偏差，如非他汀类药物、饮食和生活方式。此外，由于技术的限制，非靶向LC-MS对血清代谢物的鉴定可能不够精确，需要进行靶向代谢组学研究来准确验证代谢物的具体变化。而且，由于样本量相对较小，数据解释可能会受到限制，本研究的结论还需要通过更大规模的研究来验证。

原文链接：  

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33897881/

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