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权威综述 | Ageing Res. Rev.：西方饮食是阿尔茨海默病的导火索
编译：微科盟胜寒，编辑：微科盟Tracy、江舜尧。
微科盟原创微文，欢迎转发转载。
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原名：Western diet as a trigger of Alzheimer’s disease: Frommetabolic syndrome and systemic inflammation to neuroinflammation and neurodegeneration译名：西方饮食是阿尔茨海默病的诱因：从代谢综合征和全身炎症到神经炎症和神经退行性变
期刊：Ageing Research Reviews
IF：10.895发表时间：2021.06通讯作者：Urszula Wojda
通讯作者单位：波兰科学院Nencki实验生物研究所
内容
2015年，全球约有4700万人患有痴呆症，预计到2050年这一数字将达到1.52亿。2018年，欧洲国家的痴呆症患者为980万人，预计2025年将增加到1140万人，2050年将增加到1880万人。痴呆症最常见的原因是阿尔茨海默氏病(AD)，这是一种不可逆转的神经退行性疾病，全世界约有4400万人患有这种疾病。2000年至2019年，阿尔茨海默病导致的死亡增加了145%。AD神经退行性变开始于大脑颞区的海马体，并进展到其他脑区，临床表现为记忆丧失，认知障碍，个性和行为的改变。然而，该病早于症状出现约10-20年，最初无症状发展，需要经过一个漫长的临床前阶段(图1)。AD逐渐发展到轻度认知障碍(MCI)患者的前驱期，然后发展为轻度、中度和最终重度痴呆，反映在越来越难以开展日常活动的程度上(图1)。
与AD从临床前发展到晚期的一系列病理变化相比，可改变和不可改变的危险因素对AD在生命周期中发展的潜在影响。 在临床前阶段，病理生理变化可以通过分子AD生物标志物检测:毒性淀粉样蛋白-β (Aβ)肽和磷酸化tau (p-tau)，通过成像方法如淀粉样蛋白- PET或tau-PET测量，或通过ELISA检测脑脊液(CSF)测量(图1)。然而，研究者不能基于这些生物标志物来预测AD的进展，因为大脑对抗疾病的能力可能抑制AD的发展。此外，各种可改变和不可改变的AD危险因素以依赖于年龄的方式影响AD的发展，其中并发疾病也与AD的进展相互影响，特别是在中年时期(图1)。AD在大脑中有两个主要的神经病理学特征:由Aβ肽沉积组成的细胞外老年斑和过度磷酸化tau蛋白形成的神经元内神经原纤维缠结(NFTs)。所以，目前关于AD病因主要有两种假设:淀粉样蛋白级联和tau蛋白沉积。有毒的A β肽，主要是Aβ42和A β40，由淀粉样前体蛋白(APP)在淀粉样蛋白生成，其中APP首先被β分泌酶(BACE1)切割，然后被γ分泌酶复合体(其中酶的核心是早老素1或早老素2 (PS1, PS2))切割。这些生成的Aβ肽自聚集成神经毒性的可溶性寡聚物形式，可在突触膜上扩散，导致突触失效、神经元功能障碍、神经炎症和神经退行性变。此外，Aβ被认为通过过度磷酸化的tau蛋白触发NFTs的形成，并且Aβ和tau蛋白之间的协同作用强烈影响AD病理。Tau蛋白属于微管相关蛋白家族，其主要功能是维持微管的正常结构，微管作为神经元纤维的运输通道，支持神经元存活。tau蛋白的过度磷酸化和NFTs的积累会导致神经元细胞骨架的解体，导致进展性突触功能障碍、树突棘的丧失和神经元死亡。前期关于罕见、早发、家族式AD (FAD)的研究揭示了AD发病主要是由毒性Aβ引起的。FAD在AD发病率中占不到1%，并且与淀粉样变性途径中三个基因之一的突变有关，即APP、PS1或PS2。淀粉样蛋白级联假说并不能解释散发性晚发AD (SAD)静默潜伏期神经病理改变的原因，超过99%的AD病例都发生了SAD，而SAD的病因非常复杂，很难精确定义。研究确定的诱发SAD风险因素的基因中，至关重要的是载脂蛋白E ε4等位基因(ε2、ε3或ε4等位基因之一)。APOE介导胆固醇代谢，在AD中似乎与胆固醇代谢受损和异常免疫反应有关。携带ε4 - ε3基因组合的人患AD的风险比携带ε3 - ε3基因组合的人高约3倍，而携带ε4 - ε4基因组合的人患AD的风险比携带ε4 - ε3基因组合的人高8-12倍。此外，全基因组关联研究(GWAS)和大脑蛋白质组学揭示了许多与AD相关的基因和蛋白，不仅与淀粉样蛋白和tau蛋白病理有关，而且与胆固醇和脂质代谢、免疫反应和内吞运输有关。这些结果表明了参与AD发展的分子机制的复杂性和遗传因素对AD发病的复杂贡献。除了遗传因素，越来越多的证据表明，可改变的环境因素，如不平衡的饮食和缺乏运动，在AD的发展中起着重要的作用，导致糖尿病、肥胖、高胆固醇血症或高血压等疾病。可改变因素占所有AD风险因素的近40% ，并能强烈影响无症状个体到中年的临床前阶段(图1)。由于预防胜于治疗，而且年龄、遗传背景和家族史不能改变，2019年，世界卫生组织(WHO)强烈建议通过改变饮食等可改变的风险因素来强调预防AD。然而，考虑到AD发病的复杂性和动态性，设计合理的饮食策略需要研究者更好、更全面地了解不良饮食与AD发病之间的器官、细胞和信号通路的相互作用。 2. AD的炎症假说
除了认为AD是一个由复杂的分子机制引起的多因素过程之外，研究者还提出了一些关于AD发病机制的假说，包括胆碱能、氧化应激、线粒体级联、钙稳态失调、神经血管和淋巴系统假说。然而，最近一系列的发现引起了人们对免疫衰老和炎症的关注，这是促进AD发展的条件。免疫衰老是描述先天免疫和适应性免疫的年龄相关功能衰退的术语，其特征是造血干细胞、血细胞类型和炎症相关的许多因素的水平的数量和功能变化。简单地说，随着胸腺退化和年龄，由于胸腺组织的质量减少，T淋巴细胞的结构和数量发生改变。与过去的疾病一样，记忆细胞比幼稚的T和B淋巴细胞更受青睐，并观察到抗体输出减少。因此，免疫衰老有助于增加对感染和衰老相关疾病的易感性。免疫衰老导致亚临床、慢性、低度系统性炎症状态的发展和进展，称为炎症。事实上，炎症进展的速度目前被认为是老龄化的主要驱动力，也是老年人临床发病率和死亡率的主要危险因素之一。炎症有利于老年相关疾病的发展，如AD。这表明，外周与大脑之间的交互作用在AD的发展中起主导作用，但从慢性、低度系统性炎症发展为神经退行性变的分子机制仍不完全清楚。然而，由于免疫衰老和炎症，生物体更容易受到额外的压力因素的影响，包括遗传和环境因素，如不平衡的饮食。 3. 西方饮食诱发记忆障碍和大脑中的AD特征
西方饮食(WD)是一个广义术语，它定义了西方社会典型的现代营养模式，其基础是现成的超加工食品，由精制物质制成，富含简单碳水化合物(主要是单糖)、盐、脂肪(主要是饱和脂肪酸(SFA))和胆固醇。这种饮食模式也缺乏谷物、纤维，以及单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸(MUFA, PUFA)的含量，包括抗炎的-3、-6和-9脂肪酸。从而间接导致食物所提供的营养和维生素的吸收减少。在动物模型中关于WD喂养对大脑健康影响的研究中，没有统一的WD成分及其百分比列表。最常见的饮食是含有35% - 60%脂肪、高浓度SFA以及额外的单糖和胆固醇(表1和表2)。表1 西式饮食对AD淀粉样蛋白和tau蛋白相关生物标志物的影响
A.动物模型
B.AD动物模型
B.AD动物模型
3.1 认知，记忆，学习和突触可塑性
大量证据表明，WD可以增强或诱发AD脑的病理特征，损害啮齿动物的认知、学习和记忆。对大脑海马区功能的关键影响关系到两种膳食成分:脂肪和糖。对动物研究的广泛回顾显示，当啮齿类动物短期和长期喂食仅含SFA或蔗糖/糖的高饮食，或同时喂食SFA和蔗糖时，海马区依赖的学习和记忆行为测试会出现广泛的损害，这与喂食高SFA饮食3天的人类数据一致。喂食WD的小鼠长期增强(LTP)持续显著降低，表明突触可塑性降低。此外，研究发现WD会降低参与突触可塑性的脑蛋白水平，如乙酰胆碱(Ach)、多巴胺、卟啉、血清素、突触素(SYP)、syntaxin-4、突触后密度蛋白95 (PSD-95)和脑源性神经营养因子(BDNF) 。研究者在喂食富含果糖的饮食的小鼠中也观察到LTP的变化。此外，在一项对60- 64岁男性进行的研究中发现，WD与左海马体总体体积减小有关。啮齿类动物研究报告了一些负面结果，如母亲在孕期和哺乳期接受WD治疗的受试者学习能力下降、肥胖趋势和代谢、行为和内分泌功能的改变。因此，不良的营养习惯可能通过表观遗传机制从母亲传给后代。
3.2 脑组织中的Aβ斑块和p-tau
表1A和B展示了啮齿动物的研究结果，包括野生型和AD模型，图中检测了WD对AD大脑主要神经病理特征的影响，如有毒的Aβ肽淀粉样堆积和tau蛋白磷酸化，这些数据强调了WD对淀粉样蛋白和tau病理的影响。此外，这些数据表明，分子效应强烈依赖于饲粮组成、摄食时间和摄食开始的生命周期。例如，14周富含SFA的高脂肪饮食(HFD)导致野生型大鼠海马区中与神经纤维病理相关的丝氨酸残基tau蛋白磷酸化(p-tauSer199, p-tauSer202, p-tauSer396)增强，而SFA和蔗糖含量高的饲粮仅在7天后就能加速这一过程。WD三到四周后，野生型大鼠海马区中的淀粉样蛋白和tau蛋白水平显著增加，而AD小鼠模型中，在生命过程中，它加速了APP、其C末端片段和Aβ42的出现。与这些数据一致的是，在AD小鼠模型中，持续4个月的HFD诱导海马中Aβ40和Aβ42肽含量增加2倍。另一项研究显示，富含胆固醇的HFD持续2个月，会导致4个月大的野生型小鼠海马区中的APP水平升高和分裂，BACE1水平升高。而本文揭示了广泛使用的WD组成和实验设计普遍缺乏标准化，所有这些数据证明WD在AD动物模型中可以增强大脑淀粉样蛋白的积累和p-tau病理学。这一观察结果清楚地表明，饮食模式不仅可以是AD啮齿动物模型中所显示的AD修饰因子，也可以是野生型啮齿动物大脑中AD特征的起始因子。这一结论与之前回顾的结果是一致的，表明WD有能力损害野生型啮齿动物和人类的记忆、学习和认知功能。在下一章中，作者将回顾这个过程是如何发生的。 4. 在AD发展中，WD诱导代谢综合征和系统性炎症
许多研究表明，WD对一般健康状况具有破坏性。WD会导致诸如高胆固醇血症、肥胖、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、高血糖、胰岛素抵抗和高血压等损害，以及共同的持续代谢综合征(MetS)。这些条件激发并增强了全身的低级别炎症状态，其特征是外周前炎症细胞因子的活性增加。在西方国家，代谢综合征和全身性炎症是发病率和死亡率的重要原因，主要在美国，但目前在欧洲也有代谢综合征，约35%的成年人患有代谢综合征。代谢产物无疑是2型糖尿病、心血管疾病、痴呆和神经退行性变的危险因素，患有MetS的患者患AD的风险增加。此外，WD影响肠道微生物群的多样性和功能，饮食诱导的肠道失调显著影响代谢综合征相关过程和低度系统性炎症的发展，有利于神经退行性变的发展。在本章中，作者总结了一些数据，这些数据记录了代谢综合征的组成部分，如肥胖、NAFLD、高胆固醇血症、高同型半胱氨酸血症和肠道微生物菌群失调在从WD喂养到代谢性和系统性炎症以及后来发展为AD的过程中所起的作用。 4.1 肥胖和AD
肥胖是指身体质量指数(BMI)大于30 kg/m2，其特征是能量摄入超过能量消耗，导致体重增加的慢性能量不平衡。大量的人类数据表明，WD诱发的肥胖与MCI和AD发病之间存在明显的联系。肥胖会使成年期和中年期人群认知能力下降，并且增加患AD的几率约6倍。广泛的人类荟萃分析和纵向研究证实，与老年肥胖相比，中年肥胖显著增加了痴呆和AD的风险。尤其令人担忧的是，不仅老年人的数量，成年人和儿童的肥胖病例也在急剧增加。此外，发育性肥胖的类型(代谢健康或不健康肥胖)似乎是AD风险的一个重要组成部分。肥胖个体的皮质和海马区体积减少，脑萎缩率增加，记忆表现下降和执行功能缺陷。对于注意力和执行能力较低的肥胖者，减肥干预被证明与认知功能的改善有关。多项啮齿动物研究表明，中年时期饮食导致的肥胖与APP和p-tau水平的升高有关。高脂饲料喂养的小鼠显示，体重增加与海马Aβ水平的增强、海马神经发生的减少和认知任务的缺陷相关。这些在人类和啮齿动物中的结果强调了WD诱导的肥胖对认知缺陷和AD病理特征的贡献。 4.2 脂肪和代谢组织的慢性炎症
正如最近回顾的那样，肥胖和AD之间的分子机制还不完全清楚。肥胖会导致脂肪组织(AT)的增加。脂肪组织(AT)，包括内脏脂肪组织(VAT)和皮下脂肪组织(SAT)，在生理条件下分泌激素、细胞因子和代谢物，控制稳态和系统能量平衡。为响应WD喂养，AT经历了动态重塑，比如AT驻留细胞的定量和定性改变。WD诱导的肥胖改变了AT的代谢和内分泌功能，导致游离脂肪酸(FFA)和脂肪细胞因子的释放增加。这一过程与AT和代谢性组织中持续的慢性低度炎症有关，称为代谢性或全局性炎症，如图2所示。
随着时间的推移，WD会改变脂肪细胞和脂肪组织中的免疫细胞的代谢和内分泌功能，导致抗炎反应逐渐减少，促炎反应增加。
研究表明，一些生物过程与WD诱导的肥胖相关的慢性炎症具有紧密联系。脂肪细胞数量和大小的变化会影响膨胀脂肪组织的微环境，并伴随着脂肪细胞因子和瘦素分泌、脂肪细胞死亡、局部缺氧和FFA通量的改变。非肥胖脂肪细胞具有有效储存游离脂肪酸的能力，而肥胖脂肪细胞的储存能力超过了游离脂肪酸。在这种情况下，游离脂肪酸会溢出并在骨骼肌、肝脏和胰腺等代谢组织中积累。过量暴露于FFA会启动细胞toll样受体2和4 (TLR2/4)的激活，导致主要促炎信号通路的激活，包括c-Jun n-末端激酶(JNK)和转录因子核因子kappa-被激活的B细胞轻链增强子(NFκB)。AT的慢性炎症状态以多种免疫细胞的改变为特征，先天性和适应性免疫反应的典型特征。T细胞分泌许多趋化因子吸引巨噬细胞进入AT导致T和B细胞的总数增加，在那里炎症通过干扰素-γ (IFN-γ)的强烈分泌而增强。同时，AT发生了一些代偿性抗炎反应，主要由调节B细胞和抗炎巨噬细胞产生白细胞介素-4、-10和-13 (IL-4、-10、-13)介导，但这一过程不足以阻止炎症的扩散，这导致脂肪细胞和AT-resident免疫细胞分泌促炎因子，如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-6 (IL-6)、白细胞介素-1β (IL-1β)一氧化氮合酶(iNOS)、c反应蛋白(CRP)、细胞间粘附分子(ICAM)和单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1) ，最终导致脂毒性、胰岛素抵抗和T2DM的诱发。最重要的脂肪免疫细胞类型之一是AT -巨噬细胞(ATM)，代谢性炎症的重要组成部分。随着肥胖的发展，ATM人口从10% - 15%增加到45% - 60% 。巨噬细胞经历了从抗炎M2巨噬细胞到促炎M1巨噬细胞的表型转换，这是代谢性炎症的特征。在肥胖受试者的巨噬细胞中，TLR4诱导的信号通路增强，TLR2/4可能与来源于食物和AT的FFA相互作用。小鼠高脂饮食16周后，皮下AT中M1极化标记物(CD11c)、脂多糖(LPS)结合蛋白和IL-6的RNA表达显著增加。SFA激活诸如编码TNF-α和IL-6的促炎M1基因，而MUFA则激活并促进抗炎M2表型，这也可以通过Arg-1和IL-10的产生得到证明。肥胖引起的循环SFA水平升高通过激活巨噬细胞的炎症小体(一种负责激活炎症反应的胞质多蛋白复合物)触发AT炎症。虽然SFA激活巨噬细胞炎性小体的机制尚不完全清楚，但我们知道，与不饱和脂肪酸不同，SFA通过增加饱和磷脂酰胆碱水平来诱导炎性小体激活。这个过程导致膜流动性降低，并且破坏了钠钾腺苷三磷酸酶(Na+/K+ ATP酶)活性和K+的流出。综上所述:脂质作为M1巨噬细胞中炎症分子合成的前体，并增强炎症小体的活化。如小鼠模型所示，AT中的促炎信号是长期HFD的结果，并取决于食物中的脂肪类型。短期(3天)高脂饲料喂养在AT中诱导了抗炎反应，而长期高脂饲料喂养(10周)则首先在脂肪中，然后在其他代谢活性组织中，包括肝脏和肌肉，转变为促炎反应。此外，富含SFA的HFD诱发肥厚性肥胖，与胰岛素抵抗和慢性炎症相关，而富含MUFA的HFD与脂肪细胞增生和胰岛素敏感性提高相关。高糖饮食(HSD)在喂养仅一周后就诱导了AT的促炎性细胞因子分泌。AT的促炎反应不仅由高浓度的脂肪和糖触发，也由高浓度的盐触发。高盐饮食(HSaltD)影响T细胞，导致大量趋化因子和细胞因子的分泌重构，包括IL-7、IL-6、IL-17、CCL4、CXCL10和CXCL2。此外，HSaltD增加IFN-γ分泌，下调淋巴细胞增殖，促进调节性T淋巴细胞功能障碍，减少IL-10的产生。总的来说，对小鼠的机制研究清楚地表明，WD诱导的肥胖和脂肪细胞和代谢组织中的促炎信号导致慢性、系统性炎症。
4.3 非酒精性脂肪肝
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的特征是肝脏脂肪堆积和免疫细胞浸润到肝实质，在那里它们分泌促炎细胞因子导致肝细胞损伤和随后的肝脏病理。NAFLD是一个从脂肪变性到脂肪性肝炎，发展到不同程度肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌的动态过程。大量的动物和人类研究表明，富含胆固醇、SFA、糖，但低PUFA、纤维和抗氧化剂的饮食对肝脏有有害影响，并导致肝细胞中明显的脂滴沉积、巨噬细胞浸润和促炎细胞因子的强释放。而果糖含量高于蔗糖的饮食会增加儿童、青少年和成人的肝脏脂肪、炎症和可能的纤维化，血浆甘油三酯水平。WD喂养期间SFA摄入量的增加会扰乱胆固醇稳态，提高血清总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)水平，同时降低高密度脂蛋白(HDL)水平。肝脏胆固醇、甘油三酯、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶和生物活性脂质的水平也有显著变化。总之，所有这些事件导致NAFLD的发展和诱导系统性炎症。肝脏的主要功能之一是解毒，这对清除循环Aβ至关重要。肝细胞可通过摄取和降解或通过胆汁排泄直接清除循环Aβ。Aβ从循环摄取是通过脂蛋白受体相关肽1 (LRP1)和低密度脂蛋白受体(LDLR)介导的，它们在肝细胞中高表达。WD诱导的脂质稳态受损导致NAFLD，该过程伴随循环Aβ清除(LRP1, LDLR)和A β分解代谢(图3)。肝脏Aβ降解受损导致循环Aβ水平增加，这可能有助于增强Aβ在大脑中的积累和AD的发生(图3)。根据这一假设，刺激LRP1介导的肝脏摄取Aβ可以减少其在AD转基因小鼠大脑中的聚集，提高其认知能力。总之，证据支持WD导致NAFLD和肝功能障碍，这影响大脑功能和促进AD的发展。肝损伤是一把双刃剑:受损的肝不能维持外周A β的清除，会增强大脑中A β的沉积。另一方面，损伤的肝脏和改变的先天免疫反应释放促炎细胞因子，导致全身炎症、血脑屏障损伤，后来导致AD的发展。
WD诱导的非酒精性脂肪肝损害肝脏介导的外周Aβ清除，并促进胆固醇转化为27-羟基胆固醇，外周胆固醇可以进入大脑的形式。羟基胆固醇流入大脑的增加有助于大脑氧化应激的诱导和APP淀粉样断裂的增加。由于血脑屏障的损伤，LRP1不能将由此产生的过量的Aβ从大脑中充分清除。WD介导的血脑屏障损伤也增强了RAGE对外周Aβ的摄取，从而提高大脑Aβ负荷。 4.4 高胆固醇血症
WD的另一个后果是高胆固醇血症(HChol)，其定义为血浆中甘油三酯和低密度脂蛋白(坏胆固醇)水平升高，高密度脂蛋白(好胆固醇)水平降低。HChol会扰乱大脑功能，增加AD和其他神经退行性疾病的风险。血浆中的HChol对大脑功能有害，而大脑中的高胆固醇水平是维持大脑稳态和神经元功能的关键因素之一。体内约25%的胆固醇位于大脑中，约80%的大脑胆固醇堆积在少突胶质细胞、一些星形胶质细胞和神经元轴突的髓鞘中，其余20%位于细胞膜脂肪微区域中。这些微结构不仅与正常神经细胞的细胞信号和通信有关，而且与AD脑内APP的病理过程有关。鉴于胆固醇在大脑中的重要功能，它的水平需要严格控制。在这一过程中发挥关键作用的是血脑屏障(BBB)，在生理条件下，它将阻断血浆胆固醇进入大脑，将大脑与血液胆固醇分离开来。然而，在AD中，高水平的低密度脂蛋白已知会引起血管变化，类似于动脉粥样硬化的早期炎性病变，并与血脑屏障通透性的破坏有关。事实上，HChol和AD有共同的炎症作为一种病理生理特征。动物实验强烈表明，无论是在AD小鼠模型中，还是在野生型动物中，饮食诱导的HChol是加重神经炎症反应、损害认知的重要因素之一，并与增加的p-tau水平和有毒的Aβ肽的产生有关。HChol引起的血脑屏障损伤似乎启动了一个正反馈回路，增加血浆胆固醇形式进入大脑。外周胆固醇进入大脑的途径之一是转化为羟基胆固醇的形式，如25-或27-羟基胆固醇，而大脑胆固醇可以通过转化为24s -羟基胆固醇排泄到循环中。这些运输被认为是由于大脑和循环之间每个羟基胆固醇的浓度梯度扩散而发生的。高水平的膳食衍生血清胆固醇导致其转化为27-羟基胆固醇，在NAFLD期间，肝细胞中细胞色素P450 CYP27A1和CYP7A1亚型的水平升高，27-羟基胆固醇从肝脏流出到循环并流入大脑。此外，AD进展的特点是大脑胆固醇和细胞色素P450 CYP46A1亚型水平下降，该亚型负责24s位置的胆固醇羟基化。AD患者和AD小鼠脑组织中27-和25-羟基胆固醇水平升高，24s -羟基胆固醇水平降低。羟基胆固醇形式流入大脑的增加有助于大脑氧化应激的诱导和AD的发展。胆固醇作为细胞膜脂筏的重要组成部分，其功能与脑HChol的病理结果相关，其中涉及其淀粉样蛋白水解的APP和β，γ分泌酶的位置。神经元脂筏中的胆固醇失衡影响APP中Aβ的释放。高胆固醇饮食诱导外周HChol和脑羟基胆固醇形态增加，激活神经元和星形胶质细胞中的β和γ分泌酶和细胞外Aβ沉积，最终导致野生型和AD小鼠模型的学习和记忆障碍。 4.5 微生物组驱动的炎症和肠脑轴的破坏
肠道微生物群与宿主之间的共生关系确保了人体代谢系统的适当发展和维持。最近的数据强调了肠道菌群在预防和发展代谢功能障碍方面的突出作用。西方饮食在这种微生物群稳态中起着重要作用，即使是饮食模式的短期改变也会导致其多样性的改变，从而导致肥胖和代谢综合征的发展。与WD相关的菌群失调和人类肠道微生物组组成的改变被证明会导致认知障碍和AD的发展。最近，肠道菌群组成的损伤被证实与小鼠的认知功能损伤有关。动物和人类研究表明，HFD导致肠道微生物群组成和多样性的变化，如拟杆菌门(Bacteroides)的丰度减少50%，厚壁菌门(Firmicutes)和变形菌门(Proteobacteria)的丰度成比例增加。乳酸菌属和双歧杆菌属等有益菌属可产生主要的脑神经递质——γ-氨基丁酸(GABA)、乙酰胆碱、多巴胺或血清素。肠道微生物群组成的改变可能扰乱神经传递信号，导致突触发生障碍，认知障碍，最终导致AD。WD诱导的肠道微生物群失调的后果之一是肠道上皮屏障受损(图4)。例如，HFD减少了双歧杆菌，而双歧杆菌可以调节肠道屏障功能，降低肠道内的内毒素水平。此外，富含SFA的饲粮降低了革兰氏阳性菌水平，增加了革兰氏阴性菌水平，导致结肠上皮、肝脏和血清中脂多糖浓度增加。此外，肥胖和代谢综合征患者肠道黏液中分泌的免疫球蛋白A (IgA)产生受损，导致微生物群失调。这些事件与紧密连接蛋白zonula、occludens和occludin编码基因表达减少导致的结肠上皮完整性和屏障功能受损相关。肠道通透性增加，特别是上皮细胞连接，进而导致微生物来源的LPS从肠道泄漏到循环系统，在循环系统中，LPS激活免疫细胞上的CD14/TLR4/MD1信号复合物，导致促炎细胞因子分泌，随后发展为系统性炎症，肥胖和胰岛素抵抗。研究表明，摄取HFD可以保护CD14 /和TLR /-小鼠免受致肥、炎症和代谢效应的影响，这表明CD14/TLR4通路在WD促炎作用中发挥了关键作用。
WD诱导的肠道微生物群失调，与代谢产物一起，引起全身炎症，其特征是血液细胞因子、趋化因子、FFA、LPS和细菌淀粉样蛋白水平升高，最终导致血脑屏障的恶化。由于血脑屏障通透性增加，所有这些分子和循环免疫细胞浸润大脑，导致神经炎症和淀粉样蛋白失衡的发展。
WD诱导的微生物组组成的一个重要因素是人类肠道中细菌产生的功能性细菌淀粉样蛋白(FUBA)数量的改变。在WD消耗过程中，肠道微生物群对FUBA的产生和传播的贡献变得尤为重要，因为此时胃肠道上皮细胞对小分子的渗透性更强，FUBA流出到循环和大脑。同时，WD导致肝脏损伤和从循环和其他器官(如肠道)清除Aβ的失败，改变了外周和大脑淀粉样蛋白池之间的平衡，有利于Aβ在大脑的积累。微生物群稳态受短链脂肪酸(SCFA)和微生物衍生的短链脂肪酸细菌发酵产物(如醋酸、丙酸、丁酸和戊酸)调控。SCFA通过其神经保护作用对维持大脑内环境稳定具有重要作用。丁酸钠可以增加脑内BDNF和神经胶质源性神经营养因子(GDNF)的表达，改善记忆。丁酸钠的神经保护作用是通过抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)来实现的，HDAC是一种抑制BDNF和GDNF转录的酶。SCFA可能从肠粘膜转移到体循环，影响免疫调节，并通过大脑内皮细胞上的游离脂肪酸受体2 (FFAR2)穿过血脑屏障。此外，在体内发现SCFA而不是TLR配体介导小胶质细胞信号和减少脑神经炎症。口服三种主要SCFAs:乙酸、丙酸和丁酸的混合物足以推动小胶质细胞成熟。此外，膳食纤维和SCFA通过产生抗炎IL-10、促进T细胞分化和抑制巨噬细胞中促炎TNF-α的产生来抑制肠道炎症和改善肠道完整性。喂食WD的啮齿动物的所有SCFA水平都降低了。WD导致肠道中宿主微生物群的复杂性降低以及SCFA的减少。WD诱导的肠道细菌对SCFA产生的损害可能通过脑内HDAC抑制受损直接影响大脑健康，或通过诱导全身炎症间接影响大脑健康。WD和肠道微生物群失调的另一个后果是肠道细菌产生的神经递质受损，如氨基丁酸、色氨酸、血清素或多巴胺。综上所述，收集到的数据表明，WD诱导的肠道菌群失调可导致系统性炎症和血脑屏障功能的损害，从而揭示了肠脑轴在神经炎症和AD的发展过程中的作用，如图4所示。 5. WD诱导的血脑屏障通透性损伤
第四章所述的WD诱导的代谢综合征和全身炎症聚集在血脑屏障(BBB)，导致其破坏和神经炎症(图2、图3、图4、图5)。
WD诱导的代谢产物和全身炎症损害血脑屏障，导致Aβ、27-HC、FFA、促炎细胞因子和免疫细胞从循环流入大脑。这些因素影响大脑免疫和胶质细胞及其清除聚集的Aβ的能力，同时增加Aβ的生成。促炎因子诱导小胶质细胞和MDM分化为促炎因子(M1)，而FFA和Aβ激活小胶质细胞和MDM上的TLR4，导致它们失去吞噬Aβ的能力。AQP4对星形胶质细胞的去极化损害了胶质系统清除Aβ的能力。同时，FFA和27-HC扰乱了发生淀粉样变性过程的神经元细胞膜中脂筏的组成，增加了APP分裂为Aβ。LRP1的下调并不能将积累的Aβ从大脑中充分清除。活化的胶质细胞和免疫细胞产生促炎分子，如TNF-α、IL-1β、IL-6和iNOS，增强神经炎症，并与积累的Aβ一起触发神经退行性变和AD的发展。
血脑屏障是内皮细胞与周细胞、胶质细胞和神经元相互作用的结构复合体，包含中枢神经系统。血脑屏障在健康大脑功能所需的营养物质和其他化合物的血脑运输中起着至关重要的调节作用，同时阻止循环细胞和潜在的有害大分子(如促炎因子和毒素)的进入。血脑屏障运输系统以相反的方向消除大脑中的神经毒性分子和代谢废物。血脑屏障内皮细胞由紧密连接蛋白(zonula occludens, ZO-1， -2)、occludin和claudins(CLDN-3， -5， -12)组成，它们调节各种物质的电容，维持血脑屏障的完整性。肽、蛋白质、激素的受体和来自循环的特定类别营养物质(如葡萄糖和维生素)的转运受体蛋白系统都是大脑内皮细胞的重要组成部分，有助于血脑屏障的通透性。在过去的十年中，研究人员在阐明血脑屏障功能的分子机制方面取得了重大进展，神经系统疾病(包括AD)血脑屏障的恶化也引起了人们的广泛关注。多项人体研究表明，血脑屏障损伤先于AD患者的临床症状的发生，并与AD的发生和痴呆密切相关。血脑屏障破裂的病理特征，如血源性蛋白(纤维蛋白原、凝血酶、纤溶酶原、免疫球蛋白G和白蛋白)外渗和CSF周细胞损伤标志物(可溶性血小板源性生长因子受体-β)水平的升高已在人类AD大脑中得到证实。关于饮食因素在血脑屏障完整性中的作用的研究也是多年来的焦点。其中，WD诱导的血脑屏障通透性增加在一些动物模型中被证实。在啮齿动物中，WD破坏了各种神经内分泌因子在血脑屏障中的主动转运，包括瘦素和饥饿素。此外，暴露于葡萄糖、胆固醇和脂质等典型的WD成分会导致视网膜周细胞的恶化，而周细胞对维持血脑屏障的正常功能至关重要。对实验大鼠和小鼠的研究证实WD不仅在增加血脑屏障通透性方面有直接作用，而且在记忆损伤方面也有直接作用。例如,实验白鼠WD 90天发现BBB渗出荧光素钠(NaFl)，伴随着海马区依赖的记忆障碍。与肥胖抵抗大鼠相比，肥胖大鼠更容易受到血脑屏障NaFl超通透性和认知障碍的影响。大鼠暴露于WD后90天后血脑屏障通透性增加，这表明血脑屏障的破坏是渐进的，与其他与WD和肥胖相关的因素一致。在喂食HFD 7周的小鼠中研究者也观察到血脑屏障通透性增强，与神经炎症和海马紧密连接分子的改变相关。这些数据表明，野生型动物WD可导致血脑屏障损伤、海马改变和记忆损伤，损伤程度取决于肥胖易感性和WD暴露持续时间。WD诱导的肥胖、代谢产物和肠道微生物菌群失调，随后低度系统性炎症导致血脑屏障损伤。研究一致表明，高脂肪和代谢当量增加了循环中的炎症因子水平，代谢性和系统性炎症导致特定内皮表面粘附分子包括血小板和内皮细胞粘附分子1、E-选择素和ICAM1的上调，从而导致白细胞迁移和粘附增加，血脑屏障通透性增加。众所周知，由于血脑屏障通透性细胞因子和趋化因子的增加，循环免疫细胞也从外周浸润到中枢神经系统，这有助于神经炎症的发展。长期服用WD喂养的小鼠显示血脑屏障免疫细胞浸润增加，包括活化的单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞。这些细胞释放多种可以损害血脑屏障功能的因子，包括活性氧(ROS)、蛋白水解酶、细胞因子、淋巴毒素或血管内皮生长因子。这些因子可以通过作用于内皮细胞的细胞骨架、连接蛋白和内皮糖萼(位于内皮顶端的蛋白多糖和涎腺蛋白的复杂结构)来改变血脑屏障的功能。此外，白细胞能够损害钙信号和内皮转录活性，导致促炎基因表达的诱导，从而破坏屏障连接复合物，诱导内皮细胞收缩。由饮食失调的微生物产生的LPS从可渗透的肠道泄漏到循环中也会导致血脑屏障损伤。脂多糖导致紧密连接的改变，内皮细胞的损伤。这些机制的核心是前列腺素和NO，由脂多糖刺激的脑血管内皮和周围细胞合成。如前所述，如图3所示，泄漏的血脑屏障有助于大脑中Aβ的积累。脑内Aβ的流入和流出分别在血脑屏障内受到晚期糖基化终末产物受体(RAGE)和LRP1的调控。在AD中，血脑屏障中的血浆可溶性LRP和LRP1水平降低，而血脑屏障中的RAGE表达增加，导致Aβ在大脑中积累。WD通过干扰肝脏对血浆Aβ的清除和LRP1介导的从大脑流出来增加血浆Aβ的水平(图3)。这导致Aβ沿着脑血管和大脑中积累，导致血管炎症和血脑屏障恶化。血脑屏障损伤和Aβ在大脑中的积累也会发生，因为循环的功能性细菌淀粉样蛋白从肠道中泄漏，有助于改变血脑屏障中的淀粉样蛋白交换平衡，并增强大脑中的淀粉样蛋白积累(图4)。 6. AD发病机制中的神经炎症:经典和新观点
虽然在正常衰老的大脑中可以发现神经炎症的轻微迹象，但大量数据显示，神经炎症在AD的发展中起着至关重要的作用。神经炎症在大脑中表现为炎症系统的强烈激活，包括前炎症细胞因子、趋化因子和胶质细胞，小胶质细胞和反应性星形胶质细胞。然而，神经炎症在AD发病机制中的作用是有争议的。 6.1 经典观点:Aβ是神经炎症的主要诱因
淀粉样蛋白级联假说认为，脑内神经炎症是毒性Aβ沉积的结果，该过程主要是由小胶质细胞介导的，但在AD的主要病因中是附带的。在生理条件下，小胶质细胞通过执行吞噬功能和产生多种细胞因子、趋化因子以及活性氧和氮物种来维持中枢神经系统稳态。小胶质细胞在AD中的作用似乎是双向的;AD早期的小胶质细胞吞噬被认为是有益的，是预防和促进Aβ斑块形成和超磷酸化tau蛋白清除的关键机制。研究表明，小胶质细胞的吞噬活性以及其促炎症活性在AD治疗中均具有不利作用。一旦被激活，小胶质细胞也可能招募星形胶质细胞，增强对细胞外Aβ沉积的炎症反应。这导致了局部细胞因子介导的急性期反应，补体级联反应的激活和炎症酶的诱导，如诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和前列腺素生成环氧化酶2 (COX-2)，导致神经元功能障碍和死亡。小胶质细胞清除效率降低，导致Aβ蛋白的毒性积累增加，然后通过TLRs、NOD样受体(NLR)进一步激活其他小胶质细胞促进促炎介质的产生。因此，将小胶质细胞转变为促炎症极化的过程对神经退行性变的进展至关重要。 6.2 新概念:系统性改变是神经炎症的诱因
虽然脑内淀粉样蛋白的积累可能是某些患者(尤其是FAD患者)神经炎症的主要诱因，但AD的发病机制不能局限于这一模式。越来越多的证据表明，AD患者的神经炎症及其引起神经退行性变的神经毒性作用可由全身改变引起。AD发病过程中的一系列事件可以从代谢产物和全身炎症，到神经炎症和Aβ病理，然后导致神经退行性变。如图5所示，外周代谢功能障碍和全身炎症逐渐导致血脑屏障损伤和通透性增加。这可能导致促炎分子和免疫细胞传递到大脑，同时改变血液和大脑之间的淀粉样蛋白分配稳态，提高淀粉样蛋白脑负荷。这一概念强调了AD发病机制的两个主要组成部分——神经炎症和A β调节失调的共同作用，它们在一个增强大脑病理状态的恶性循环中并行发展，并通过相互作用促进AD的发展(图5)。大量证据表明，WD通过损害血脑屏障功能，在中枢神经系统中诱导以小胶质细胞和星形胶质细胞激活为标志的促炎状态和神经炎症，导致记忆和认知功能的损害。神经炎症检测采用细胞因子和其他炎症因子的免疫染色，以及胶质细胞活化标志物。星形胶质细胞活化通常通过胶质纤维酸性蛋白(GFAP)免疫染色检测。研究人员在动物大脑中发现了大量神经炎症标志物，如细胞因子、趋化因子或膜受体和WD诱导的分子，包括野生型和AD模型(表2A和B)，如下所述。 6.2.1 WD激活野生型动物胶质细胞
如表2A所示，野生型动物在长时间(2-9个月)WD期间观察到星形胶质细胞和小胶质细胞的活化标记物持续高水平。此外，从WD喂养的小鼠中新鲜分离出的脑小胶质细胞中，IL-1β、IL-6、TNF-α、CD11b或ICAM1等促炎蛋白的mRNA水平也升高。与这些发现一致的是，WD大鼠海马IL-1β和TNF-α水平增强。短时间的WD也会导致胶质细胞的激活，高脂饲料喂养7天后，使用GFAP在大鼠大脑中发现星形胶质细胞活化急剧增加。小胶质细胞激活开始较晚——在饮食18天后，这表明星形胶质细胞激活可能是对饮食因素的早期反应，随后是小胶质细胞反应。此外，高脂饮食喂养18天的小鼠已经诱导星形胶质细胞和小胶质细胞的激活达到正常饮食喂养小鼠衰老过程中达到的水平。高脂饮食喂养5个月后，甚至仅在高脂饮食喂养3天后，会增强饮食诱导的细胞因子在大脑中的表达，这意味着其他环境因素可以加深WD的有害影响。对比喂食HFD和HSD 12个月的小鼠，发现HFD小鼠的皮质星形胶质细胞和小胶质细胞被强烈激活，促炎细胞因子仅在HFD小鼠中表达。长链SFA通过增加促炎细胞因子如TNF-α、IL-6、IL-1ß的水平，使小胶质细胞极化向M1表型，激活星形胶质细胞，但并不是所有类型的SFA在胶质细胞中诱导相同水平的促炎反应。棕榈酸(PA)是所有SFA类中最有效的候选物质，其次是硬脂酸和月桂酸。油酸在体内和体外均能减轻PA的神经毒性潜能，PA可诱导小胶质细胞活化，IL-1β和IL-6表达上调，有利于神经元应激和神经变性。 6.2.2 WD诱导AD动物模型中胶质细胞的激活
表2B提供了WD增强AD啮齿动物模型神经炎症的证据概述。慢性WD喂养诱发AD小鼠海马和内嗅皮层的巨大神经炎症反应，表现为激活的小胶质细胞和星形胶质细胞总数的增加。这在Iba1、CD68、TREM2和GFAP细胞水平的增加和促炎基因TREM2、Treml2、Tyrobp、CX3CR1、Ccl3表达的增加以及淀粉样斑块周围的吞噬小胶质细胞数量(Iba1、CD68、CX3CR1、Ccl3)之间的正相关中尤为明显。海马区和皮质区斑块数量与TREM2)呈正相关。因为WD喂养的结果是许多组织类型中激活的髓细胞数量增加，包括大脑，目前尚不清楚大脑中激活的细胞是小胶质细胞还是外周单核细胞。事实上，部分活化细胞可能通过依赖趋化因子受体2 (CCR2)的机制浸润外周单核细胞。此外，WD诱导的其他免疫细胞如中性粒细胞或T细胞的大脑浸润。然而，似乎小胶质细胞在神经炎症期间更早被激活，而单核细胞来源的巨噬细胞(MDM)浸润在AD病理期间更晚发生，并与疾病期间更严重的血脑屏障破坏有关。APP/PS1小鼠脑髓系中MDMs比例的增加仅在病理晚期(24个月大的动物)发现。在小鼠模型中，血脑屏障的破坏始终能够增加AD后期MDMs的浸润。一个动物研究发现，WD诱导的神经炎症发生得更早，在大脑中淀粉样斑块形成和沉积之前。在AD小鼠模型中，研究人员在淀粉样斑块形成前几个月观察到WDE诱导的小胶质细胞激活，其特征是海马体内Iba1水平显著增加。因此，WD介导的AD啮齿动物模型脑淀粉样蛋白生成加速是在神经炎症之前发生的。 6.2.3 小胶质细胞的激活与调控
WD激活小胶质细胞的机制仍在研究中。研究表明，小胶质细胞激活到促炎症状态与钾通道KCa3.1和Kv1.3有关。因此，在WD条件下，小鼠大脑和分离的小胶质细胞中，KCa3.1和Kv1.3的水平与促炎基因Il-1β、il - 6、Tnf-α或Icam1的mRNA水平同步升高。许多研究强调了SFA在小胶质细胞激活和神经炎症中的关键作用。大脑SFA稳态依赖于循环中的SFA水平。在WD条件下，增加的血液SFAs穿过血脑屏障，导致大脑中SFA积累增加。脑内WD衍生的SFA通过激活小胶质细胞CD14-TLR4-MD2复合物而损害小胶质细胞功能，该复合物诱导NF-κB信号触发神经炎症和分泌促炎细胞因子。与这些数据一致的是，12周高脂小鼠增强了参与SFAs摄取、运输和调节激活小胶质细胞表型的两个因子的海马区表达:CD36和脂蛋白脂肪酶(LPL)，它们与激活的小胶质细胞数量密切相关。在同一研究中，TLR4药理抑制使正常饮食小鼠海马区CD68、CD36、主要组织相容性复合体II (MHCII)和LPL基因的mRNA表达量几乎降低到基础水平，证实了SFA通过TLR4激活小胶质细胞的假说。WD衍生的SFA通过TLR4受体激活大脑小胶质细胞，可抑制这些细胞的自噬。小胶质细胞自噬，表现为自噬空泡的积累，影响小胶质细胞的活化和炎症反应。发现小胶质细胞胞外A β原纤维的降解依赖于其自噬，揭示了自噬和AD发展中淀粉样变之间的机制联系。小胶质细胞自噬损伤作为神经退行性变和衰老的新驱动力和治疗靶点，近年来备受关注。IL-1β是小胶质细胞激活和自噬损伤的一个关键介质。在纯化的小胶质细胞培养中，IL-1β处理诱导多种细胞因子的产生，并抑制依赖于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的自噬信号，而阻断IL-1β可减少促炎细胞因子的产生，并增强小胶质细胞对Aβ的吞噬作用。自噬不仅调节小胶质细胞的免疫反应，还调节小胶质细胞的代谢和吞噬作用。脂多糖处理的小胶质细胞上调糖酵解，下调氧化磷酸化，这种现象被称为小胶质细胞Warburg效应，以支持促炎症反应。阻断mTOR活性不仅可以抑制糖酵解，还可以抑制脂多糖处理的小胶质细胞中ROS的产生。此外，抑制mTOR活性和糖代谢可有效抑制小胶质细胞促炎症反应。这些数据表明，自噬在AD发生发展过程中，wd诱导的小胶质细胞吞噬功能损伤和炎症反应中起重要作用。总之，回顾的数据表明，WD，特别是饮食来源的SFA，可以扰乱mTOR通路，并导致小胶质细胞从有益的吞噬状态重编程为与释放大量促炎介质、受损的自噬和吞噬A β相关的活跃状态。另一个与WD和WD衍生的肠道微生物改变相关的因素是LPS。LPS在TLR4介导的小胶质细胞激活、神经炎症和神经退行性变方面也得到了广泛的研究。LPS与SFA协同激活TLR4，触发原发巨噬细胞炎症。最近有研究发现，通过腹腔内LPS注射幼龄野生型小鼠脑内小胶质细胞诱导TLR4通路后，脂滴(LD)过度积累。LD是脂质的储存细胞器，通过与大多数胞内细胞器相互作用来维持细胞能量稳态。富含LD的小胶质细胞表现出吞噬、ROS产生和免疫信号转导等关键功能相关基因的转录变化。事实上，已知脂质聚集和胶质脂质聚集在AD患者大脑中的老年斑周围。这表明，脂多糖诱导的LD在小胶质细胞中积累及其FA组成的变化，不利于其清除脑Aβ沉积的功能，从而促进AD的进展。 6.2.4 反应性星形胶质细胞和胶质淋巴系统
虽然回顾的数据表明小胶质细胞在AD发病机制中的重要作用，但越来越多的证据表明星形胶质细胞病变也同样重要。星形胶质细胞具有多种功能，比如支持血脑屏障，向神经元传递营养物质，损伤后的神经元修复，促进神经传递和激活WD诱导的星形胶质细胞。最近的数据将注意力转向星形胶质细胞在维持胶状淋巴系统(GS)的正常功能和大体积间质流体流动方面的作用。GS参与生长因子、神经调节因子、葡萄糖、脂质和氨基酸的全脑分布，并支持脑内液体清除和废物清除，包括睡眠时通过胶质支持的围绕脑血管的血管周通道清除淀粉样蛋白。GS功能最近在AD等脑病理中得到了广泛的研究。GS的功能与AQP4有关，这是一种主要在星形胶质细胞中表达的选择性膜转运蛋白，并参与大脑炎症、胶质细胞液清除、突触可塑性和记忆形成。在许多脑损伤中，血管周围星形细胞末端AQP4的极化缺失会导致血脑屏障的崩溃，这与大脑的衰老和AD的发展尤其相关。在AD小鼠模型中，Aβ积累与反应性星形胶质细胞末端AQP4极化的丧失和淋巴转运的抑制有关。同样，AD动物模型显示在Aβ斑块形成后期AQP4表达下调。在患有中度或重度脑淀粉样血管病的Braak IV期和V期AD患者的大脑中，AQP4的表达显著降低。AQP4与星形胶质细胞末端足部的极性丧失，主要是受AQP4两种亚型M1和M23 (AQP4-M1/M23)比例增加的影响，表明WD喂养也可以通过星形胶质细胞AQP4极性的改变影响AD的进展。总之，AD发病机制和淀粉样蛋白沉积可由WD诱导的脑神经炎症驱动，其中包括两个主要淀粉样蛋白清除系统的损害:小胶质细胞吞噬功能的丧失和星形胶质细胞依赖的GS从脑组织提取Aβ到脑血管周围血管空间的能力被破坏(图5)。 6.3 ApoE4载体中WD介导的AD发展
最近研究发现，在携带ApoE4等位基因的患者中，WD对AD发展的影响特别大。事实上，ApoE4携带者增加了患代谢综合征的风险。在AD中，ApoE4在小胶质细胞中强烈上调，与这些细胞的激活相关，并且在人类中具有更高的系统性炎症水平。此外，ApoE4与血管刚度增加和更高的血管Aβ沉积有关，而血管损伤和AD病理之间关联的一个下游病理过程是血脑屏障功能障碍。综上所述，中年ApoE4等位基因携带者因WD诱发的AD恶化和AD发展加速的特殊风险反映了代谢失调、全身炎症和血脑屏障损伤的相互影响，最终导致大脑AD病理发展。
结论
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