*本文所涉及专业部分，仅供医学专业人士阅读参考
20床收了个3岁的男孩，因为“手足口病”发高热而住院。孩子长着大大的眼睛，皮肤白皙，头发浅黄，像“小王子”，不吊水的时候喜欢在走廊里跑来跑去。面对一个新病人，虽然年轻的医师已经处理好了，我还是打开电子病历，看看病史描述和体检记录，基本是在模板上稍作修改，并没有发现什么异样。中午进小区大门的时候，遇到了一位在私立医院工作的医生，她正在看着手机，似乎在做着题目。她看到我，喊了声“老师”。当然我不是她真正意义上的老师，只不过在小区遇到多了，她便会问些临床治疗问题。“老师，我正准备考主治医师，看题目呢，正好老师请教一个问题：新生儿足跟筛查到底查哪些疾病啊？”
其实关于新生儿足跟血筛查没有一定的答案，但有两个疾病是大多数医院必须检查的，我告诉了她并说了为什么需要筛查这些疾病（答案在文末揭晓）。
这时，我想到了些什么……
次日查房后，年轻的住院医师问我：“为什么查20床的时候详细地询问孩子的饮食？”
“病历中既往史描述不全，孩子妈妈可能隐瞒了什么，孩子很可能是苯丙酮尿症患儿。”我说：“有两点可以参考：孩子的皮肤白皙，头发也黄黄的；其次最重要是床头柜上的奶粉是低苯丙氨酸奶粉。”
后来，和孩子妈妈聊天中证实孩子是苯丙酮尿症患儿，考虑到这点，在这名患儿手足口病的治疗时也要注意了。苯丙酮尿症是常染色体隐性遗传氨基酸代谢病，所以男女患病率均等，主要是由苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺陷所致。临床表现有智力发育迟缓，皮肤和毛发颜色浅淡，湿疹，癫痫，极度亢奋，甚至自闭症等；汗液和尿液会有特征性的鼠尿味。在我国其流行病学的特点是南方少见，北方稍多，西北更多见。因涉及多个与苯丙氨酸代谢相关的基因，所以具有遗传异质性的这一类谱系疾病通称为高苯丙氨酸血症（HPA）。其中绝大多数是苯丙酮尿症，少部分是四氢生物蝶呤缺乏症。
（1）肤白发黄：因苯丙氨酸羟化酶的缺乏，酪氨酸生成减少，相应地黑色素生成减少，导致患儿出现皮肤白皙，毛发金黄，眼睛虹膜色浅，6个月左右最为显著。
（2）汗液、尿液的鼠尿味：患儿由于苯丙氨酸羟化酶的缺乏，血中苯丙氨酸浓度升高，旁路代谢增强，苯丙酮酸生成增多，其代谢产物苯乙酸增多。苯丙酮酸、苯乙酸的气味是鼠尿样味，所以患儿的汗液、尿液呈现特征性。代谢旁路的产物排泄增多，是湿疹产生的可能原因。（1963年，挪威FÖlling医师首次发现两例尿液具有鼠尿味、智力发育障碍的患儿，从尿中分离出苯丙酮酸并用FeCl3进行检测呈现绿色的阳性反应[1]。）
（3）智力发育迟缓与神经系统的异常：在脑组织中的苯丙氨酸的浓度增高，对丙酮酸脱羧酶具有抑制作用，导致髓磷脂形成缺陷和智力发育迟缓[2]；髓鞘形成减少，最终形成头颅MRI显示进行性脑白质病，不可逆的智力障碍，小头畸形。
（4）其他：如出现腹泻、肝功能受损等。全脑均可见非对称性的异常波形分布。异常波形多集中于额、顶部，表现为癫痫样异常和背景活动异常。
额叶与随意运动、肌张力调节、智能、运动性语言、情感、行为、判断力、注意力、记忆和性格等活动相关，特别是前额叶在个体高级认知中起到重要的作用，与智力密切相关。因而额叶受损将导致患者注意、记忆、思维和情绪等功能障碍。
顶叶皮层主要起整合功能，在集中注意力过程中起着重要作用。高苯丙氨酸血症患者常出现注意力缺陷、多动、学习困难和情感异常等临床症状，是与损伤部位功能障碍相关[3]。（1）最为常见的脑部病变为白质内散在的孤立性斑片状灶。在CT和MR的T1图像上表现为低密度或低信号灶，在T2图像上为高信号，多认为系脱髓鞘病变所致。
（2）T2WI还可以显示脑白质内弥漫性高信号病灶，病变沿胼胝体向前后延伸并以向双侧放射冠白质对称性扩展为特点。
（3）也可见到胼胝体发育不良、透明隔发育异常、脑室穿通畸形等异常。
（4）脑小畸形，CT和MRI均可清晰地显示颅腔缩小。
（5）非脑小畸形性脑萎缩，表现为颅腔大小无异常，但有脑萎缩性改变。新生儿足跟血的苯丙氨酸定量分析，几乎可以诊断所有的高苯丙氨酸血症了（随后一定要进行基因分析）。当四氢生物蝶呤正常，诊断苯丙氨酸羟化酶缺乏症的依据[5]：（1）血浆苯丙氨酸浓度＞120 umol/l（2mg/dl）。
（2）苯丙氨酸/酪氨酸的比值＞2。
（3）和/或苯丙氨酸羟化酶基因检测两个等位基因均存在致病变异。（1）如上述的临床表现；
（2）实验室检查：血浆苯丙氨酸浓度升高；苯丙氨酸/酪氨酸的比值＞2；以及尿中苯丙氨酸旁路代谢产物增加等；
（3）基因诊断：苯丙氨酸羟化酶的点突变、缺失/重复突变等检测。注意的是基因型的改变与临床表现并不一致。主要与四氢生物蝶呤缺乏者的鉴别。只能通过补充BH4及神经递质前体进行疾病治疗，而单纯的特殊饮食控制疗法对这类患而无效。低苯丙氨酸饮食是PAH缺乏症治疗和营养管理的核心。通过限制天然蛋白的摄入，控制血苯丙氨酸浓度在推荐范围，同时保证营养全面以满足患者生长发育的需要。患者的营养需求除苯丙氨酸、酪氨酸和蛋白质需要量有特殊需求外，能量、脂肪、维生素和矿物质的需求与正常人群基本无差异。
总结：
（1）苯丙酮尿症患儿的预后取决于早期筛查确诊，以及治疗开始的早晚和饮食控制的合理性。在新生儿期筛查并在症状出现前（生后1个月内）开始治疗者，智力发育可达正常。如3~6个月时开始治疗，部分患儿可有轻度智力损伤。6个月~2岁间患儿神经系统损伤进展迅速。故1岁后开始治疗最终智商多会低下。
（2）新生儿罹患本病早期症状不明显，早产儿因肝功能不成熟可导致暂时性的高苯丙氨酸血症，发热、感染、肠道外营养以及输血等也可导致血苯丙氨酸浓度增高[6]。另外苯丙氨酸羟化酶缺乏和四氢生物蝶呤缺乏所致疾病，临床表现不易区分，治疗方式不同，所以足跟血诊断结果阳性者，必须进行进一步的鉴别诊断。（新生儿在出生72小时后，充分哺乳6~8次以上，即可采集足跟血标本。）
（3）有研究表明，早期治疗的患儿，在成年后如果中断治疗，其精神方面如焦虑、抑郁、恐惧症、惊恐症等发病率增高，且智商水平也有所下降，故提倡终身饮食治疗[7]。另外个别患者即使早期治疗，严格低苯丙氨酸饮食，成年后可能还可有认知、精神异常，以及记忆力、判断能力、执行能力的欠缺。
（4）定期的血液检测苯丙氨酸浓度是必须的，营养的评估也是不可或缺，如血常规、铁蛋白、维生素D以及其他微量元素的检测定期开展。
（5）遗传咨询：依据遗传规律，大致判断如下：
①如果患儿基因显示是纯合子或复杂杂合子——其父母为杂合子——再次生育：出现25%患病者的可能、50%无症状的杂合子、25%正常（两个等位基因都是正常）。
②治疗过的患者可以结婚生育——其后代100%为杂合子。
③治疗过的患者+其配偶为杂合子——其后代50%患病，50%是杂合子。虽然各地不同，但基本上必须筛查两个疾病：先天性甲状腺功能低下症和高苯丙氨酸血症。原因在于这两个疾病早期积极的干预，后期体格、智力发育可以正常，错过了治疗时机可导致严重后果，对患儿、家庭和社会造成严重的影响。
参考文献：[1]Penrose LS.Phenylketonuria:a problem in eugeenics[J].Lancet,1946,1（6409）：949-953.[2]Bowden JA,McArthur CL.Possible biochemical model for phenylketonuria[J].nature,1972,235（5335）：230-230.[3]王琨蒂车宁胡景伟.等.高苯丙氨酸血症患者脑电图特点及临床意义.中华临床医师杂志（电子版），2012,6（2）：302-305.[4]秦志宏,周胜利.苯丙酮尿症及其影响影像学表现[J].国外医学（儿科学分册）,1997,024(3):142-145.[5]中华医学会医学遗传学分会遗传病临床实践指南撰写组.苯丙酮尿症的临床实践指南.中华医学遗传学杂志，2020,37（3）：226-234.[6]Rouse B,Azen C.Effect of high maternal blood phenylalanine on offspring congenital anomalies and developmental outcome at ages 4 and 6 years:the importance of strict dietary control preconception and throughhout pregnancy[J].J Pediatr,2004,144(2):235-239.[7]Longo N，Harding CO，Burton BK,et al.Single-dose,subcutaneous recombinant phenylalanine ammonia lyase conjugatel with polyethylene glycol in adult patients with phenylketonuria:an open-label,multicentre,phase 1 dose-escalation trial[J].Lancet,2014,384(9937):37-44.
本文首发：医学界儿科频道
本文作者：张光成
责任编辑：CiCi
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