两个“不长个子”的女孩，她们的生长激素真的用对了吗？
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近年来有一种奇怪现象，各地打着“关心儿童生长发育”的口号，频繁采用生长激素（GH）“促进”儿童身高，俨然已成为一种新的“促生长发育”处理方法。各基层儿保机构纷纷开设“身高门诊”，抓住家长心理，甚至提出进行“身高促进管理”。这样的门诊十分受基层医生与家长的欢迎，但实际上，对部分孩子可能是过度诊疗。
为什么这么说呢？这些“身高门诊”是否科学合理呢？近日，中华医学会儿科年会在武汉召开。会上，重庆医科大学儿童医院黎海芪教授分享了“从共识解读看儿童‘身高管理’之乱象”的话题。
黎海芪教授给出了两个真实的临床案例。
两个“不长个子”的女孩
案例1
孩子出生体重3kg，足月顺产。一般状态好，乳房可及结节。家人身高均不突出，爷爷163cm，奶奶155cm，伯伯165cm，姑姑155cm，外公160cm，外婆150cm，姨姨155cm。孩子学习成绩不错。
案例2
1岁2月女婴，“生后身长发育差”，内分泌门诊复诊。住院检查胰岛素样生长因子1（IGF-1）＜25，GH峰值20，余检查正常（甲功、染色体、垂体MRI均正常，骨龄1.1y）。与家长交流后先用GH 1月后复查。
既往史：饮食习惯较差，睡眠可，家族中否认矮小者。体检：身高67cm（＜-3SD），体重7.5kg，身材匀称，无特殊面容，智能发育正常，无盾状胸，无提携角增大，乳距正常；心肺腹无异常，四肢无畸形。
诊断：1. 矮小症；2. IGF-1缺乏。处置：辅助检查生长因子2项；重组人生长激素）rhGH 15单位2瓶。
该患儿1岁6个月时再次就诊，补充病史如下：
出生史：胎龄不详，体重3.15kg，身长不清；
生长史：1月龄50cm；生活习惯、发育行为均正常，父母、祖父母及外祖父母身高均正常；体检：体重8.45kg，身长75.8cm，坐高47cm，头围41.1cm。消瘦状，无特殊面容，心肺腹无异常。
如何判断孩子是不是矮小？
我国曾5次进行儿童体格发育调查，结果显示无论城郊、男女，儿童体重身高均明显逐年改善，现在属于历史上我国儿童体格生长水平最好的时期。最近一次调查是在2015年，其结果显示，中国营养良好儿童的线性生长已达到相对稳定阶段，生长潜力已得到较充分发挥。
2021年3月，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组等单位共同编写了《儿童体格发育评估与管理临床实践专家共识》，旨在为临床提供更规范的指导。
确定儿童是否矮小，必须了解儿童生长的正常范围及规律。儿童身高体重一般呈正态分布，两头少，中间多（图1）。
图1 儿童生长发育规律
正确判断儿童生长发育状况，需要定期测量，这是监测身高生长的关键。测量评估内容包括生长水平、生长速度和匀称度这3方面。
评估儿童生长水平，需要对所有单项体格发育指标与同龄、同性别儿童参数比较，包括骨龄、牙龄、体重或身材的年龄、性发育水平。
生长速度是最重要的依据，可了解正常儿童体格发育个体差异。通过定期体检，获得儿童生长水平与生长速度轨道。生长曲线图只能初步判断生长趋势。
匀称度有两个维度，一是体型匀称，通过体重/身高（消瘦与超重/肥胖）来判断；二是身材匀称，即坐高/身高（下肢骨骼发育状况）。
矮小判断标准为：身高＜同种族、同性别、同年龄2个标准差（SD）或P3rd。
对于“矮小”儿童，GH不是万能的！
了解了矮小的判断标准，再回头来看看前面的两个案例：
例1中11岁1月女童，10岁9月，身高146cm（P50~75th）；10岁11月，身高148cm（P50~75th）。身高生长水平中上。
例2中1岁2月女婴，身长67cm，身长生长水平＜P3rd（-2SD）。身高生长水平矮小。
两个不同情况的孩子，为什么都用了GH治疗呢？
黎海芪教授指出，例1中的最大错误在于，这是一名正常青春期女童，不需要“治疗”。
另外，一般第二性征出现1~2年后身高进入突增时期（PHV）。由于病历资料不足，暂不清楚例1女童青春期的体格发育情况，如在乳房发育前有无PHV，即现在的身高与PHV密切相关。若尚未出现PHV，身高还有机会发育。青春期发育个体差异较大，难以推测，需要儿童家长观察，提供定期测量数据。
对例2女童进行生长评估：
生长水平：1.5岁，体重8.45kg，＜P3rd（8~9m）；身长75.8cm（P3rd~P5th）；1m身长50cm（＜P3rd）；根据生长曲线，推测出生身长为44.1cm，据此可推断其为小于胎龄儿（SGA）。
生长速度：体重（0~1.5y）增长5.3kg（＜6.8kg）；身长（1m~1.5y）增长25.8cm（＞23.6cm）。
匀称度：体重/身长＜P3rd（消瘦）。
诊断：消瘦；矮小待查（SGA?）。
黎海芪教授分析，该患儿极大可能是一名SGA，这是身高小于同龄女婴的主要原因；出生后由于喂养方式不当等原因导致体重增长偏慢，但身高追赶良好，因此可以诊断为消瘦，但不一定是矮小。
黎海芪教授为大家介绍了ICP生长模式，该模式由婴儿期（infancy）+儿童期（childhood）+青春期（puberty）组成。不同时期的生长发育关键因素不同：婴儿期生长发育与营养状况有关，包括胎儿期营养；儿童期生长发育除了与营养有关，主要受GH控制；青春期的生长发育受GH与性激素共同调控。
ICP生长模式证实，营养在儿童生长过程中作用有限，且是阶段性的。ICP生长模式提供了分析不同生长期异常的方法，有助于早期干预与治疗监测。
生长激素缺乏（GHD）患儿的特点是早期身长正常，学龄前身高生长速度逐渐缓慢，致显著身高匀称性矮小、面容幼稚、智力正常、骨龄严重落后（＞2岁）与身高一致。
例2中的主要错误则是GH治疗年龄过早。对该患儿来说，没有提示存在GHD的证据；其生长发育的主要影响因素是营养，而非GH；IGF-1水平低的原因也是消瘦营养不良，因此想要改善身高体重更重要的是改进喂养方式，加强营养。
两个病例存在的共性问题是病史收集不全，资料分析不足，诊断有偏差。两个病例均存在过度检查（如甲功、染色体等），而异常结果未进行分析（例如例2女童IGF-1水平低的原因），反映出医生基本知识缺乏，诊断水平较差。
指南中，rhGH治疗的适应证即GHD的治疗依据包括：
匀称性矮小：身高＜同质儿童身高P3rd或-2SD；
生长速率缓慢：
骨龄：显著落后；
IGF-1：水平低；
临床表现：幼稚面容、智力正常；
药物激发试验：2项GH＜10μg/L。
根据指南来看，两例患儿也不符合治疗指征。并非所有矮身材儿童都适合用GH治疗，如GH受体缺陷儿童对rhGH治疗反应差。需经专业评估与诊断，制订合理治疗方案，避免rhGH滥用。
关于rhGH治疗年龄，国内外有不同的标准：
美国食品药品监督管理局（FDA）推荐＞2y；
欧盟药品审评局（EMEA）推荐＞4y；
国际儿科内分泌学会、GH研究学会推荐：2~4y；
近年，有学者建议，7~9y治疗效果较好；
国内建议身长P10th≥4y。
2016美国儿科内分泌学会药物和治疗委员会及伦理委员会修改的指南中特别明确指出：“反对常规给每个身高SD≤-2.25的矮小儿童都应用GH”。由于矮小原因不同，应充分评估体格、心理、危险因素后，考虑治疗利弊，制订个体化治疗方案。
结合以上内容可知，例1医生依据父母身高推算儿童最终身高，不是GH治疗依据；例2采用rhGH治疗女童矮小诊断不清，仅依据IGF-1水平低证据不足，同时也不符合治疗年龄。两个病例判断采用非同质GH治疗的依据，均不符合指南内容。
最后，黎海芪教授为两例患儿更正诊断及处置方法：
例1女童身高正常，性发育正常，无GH缺乏依据；
例2诊断：矮小，疑为SGA（出生身长＜P3rd）；消瘦：主食不足（能量不足），蛋白质过多；身长开始追赶；IGF-1不足：可能原因是SGA，II类营养素失衡。
处理：增加谷类食物，肉类食物适量（50g），3~6m后随访。
黎海芪教授强调，诊断儿童矮小时，应结合生长水平、生长速率、骨龄、与年龄有关的GH水平低下、垂体MRI（必要时）等综合判断，不可按其中一项结果判断，否则易造成过度诊断及后期过度治疗。
孩子能长多高，主要靠遗传
各国家长都会担心儿童身材矮小问题，认为内分泌疾病是主要原因，如GHD。实际上，人群中GHD发生率很低，需要GH治疗的儿童就更少了。
1992年鲍秀兰教授对北京103740名6~15岁儿童进行调查，确诊12名矮小儿童，发生率仅为1/8646。
可见，GHD只是儿童矮小症的原因之一，目前公认的发病率为1:4000~1:10000。
影响生长发育的最主要因素就是遗传和环境，遗传因素占60%~80%。儿童个人生长成熟度资料是最重要的身高推测因素。
临床上，医生与家长中关于判断儿童体格发育的常见错误认识有以下几种：
1. 矮小界定错误：认为身高低于P50即为不正常，属“矮小”。家长应认识到，中位数、均数或P50并非每个儿童应达到的目标。
2. 青春期发育启动年龄与最终成年身高关系：最终成年身高主要取决于开始发育时的基础身高。
3. 骨龄测量：目前认为，骨龄不宜常规用于预测身高，单次骨龄结果对身高预测的作用被严重夸大了。6岁以下儿童不推荐常规检测骨龄，除非有甲减等内分泌疾病。
4. 青春期身高及骨龄变化特点：骨龄增长与PHV不同步，骨龄增长可先于PHV，这属于正常生理现象。
5. rhGH使用禁忌：多数儿童应用较安全，少数可能出现副作用，部分儿童可能产生抗体。
黎海芪教授指出，非GH缺乏的矮小不是急症，允许医生有较多时间给家长与患儿解释病情，观察1~2年儿童的生长速度；同时，医生应与家长、儿童充分讨论，权衡利弊，获得共同认可的合理管理方案。若最后仍考虑采用rhGH增加儿童身高，建议采用小剂量至正常身高低限即可，即P5th~P10th。
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