孩子出现中性粒细胞减少，观察or干预？

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取决于感染风险是否增加与是否伴有严重基础疾病。

谈及中性粒细胞减少，大家一个印象便是化疗后引起的，尤其是严重的粒细胞减少（即粒细胞缺乏症），具有很大的感染风险。

但门诊也常遇到这样的非恶性肿瘤患者：

a.常规体检或感冒后发现粒细胞减少；b.有的患者粒细胞减少持续时间长，数周或数年；c.也有的患者很少严重感染，偶有普通感冒发热，常规处理便能控制。

这些病例到底是什么原因引起的？是否需要积极处理？会不会发展成白血病？

潜在的感染风险，以及能否接种疫苗等等给家长带来焦虑，同时这种焦虑也成为医师的压力，因此需要我们更好的认识与理解。

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中性粒细胞减少症的定义与分度^[1]

是指外周血的中性粒细胞绝对值计数（ANC）减少（＜2.0×10⁹/L）而出现的一种临床综合征。

ANC值可将中性粒细胞减少严重程度分为三级：

• 轻度：ANC（1～2.0）×10⁹/L

• 中度：ANC（0.5～1.0）×10⁹/L

• 重度：ANC＜0.5×10⁹/L

严重的粒细胞减少症通常被认为是中性粒细胞缺乏症（DIA），大多数DIA患者的ANC＜0.1×10⁹/L。

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中性粒细胞减少是先天性还是后天性？

单纯粒细胞减少可分为先天性和获得性。先天性粒细胞减少较为罕见，多与基因突变相关，临床常见的主要还是以后天获得性为主。

（一）、先天性中性粒细胞减少

先天性粒细胞减少症是指患者外周血中性粒细胞绝对值减少而引发的一组异质性遗传综合征，包括重型先天性中性粒细胞减少症（SCN）、周期性中性粒细胞减少症（CN）、家族性良性慢性中性粒细胞减少症及网状组织发育不全等一系列疾病[2]。

表1.SCN的临床特征

表2.CN的临床特征

（二）、后天获得性粒细胞减少

后天获得性粒细胞减少主要包括感染后粒细胞减少、药物相关性粒细胞减少、自身免疫性粒细胞减少（AIN）及特发性粒细胞减少（CIN）。

1、感染后粒细胞减少

此种类型是继发性粒细胞减少最常见的原因，临床上很难弄清是粒细胞减少引起的感染，还是感染引起的粒细胞减少？此外粒细胞减少伴发热的患儿，不能通过血常规的中性粒细胞与淋巴细胞百分比来判断感染的类型。

引起粒细胞减少的感染类型如下：

▲病毒性感染最常见——疱疹病毒、流感病毒、肝炎病毒、麻腮风等。

▲巨噬细胞活化综合征（MAS）或噬血细胞综合征（HLH）可引起中性粒细胞减少（伴/不伴其他血细胞减少），此类疾病常由急性感染触发。

▲立克次体感染。

▲寄生虫感染——黑热病（原虫）、疟疾。

▲少数细菌性感染——伤寒、志贺菌肠炎、布鲁氏菌病。

由流感病毒所引起的粒细胞减少，粒细胞变化随病程先下降后上升，应用升白药物对上升速度与不用药无显著性差异，粒细胞缺乏大多发生在疾病恢复期，此时体温正常或好转，不会引起继发的严重感染[3]。

而粒细胞缺乏伴发热的患者多继发于肿瘤化疗后，继发细菌感染的风险很高，粒细胞减少持续时间更长，一旦感染也很难控制，需要预防联合使用抗菌药物[4]。

2、药物相关性粒细胞减少

众所周知，化疗药物、免疫抑制剂等可造成粒细胞缺乏，除此之外，几乎所有的药物都可引起DIA，从整体来看，DIA发生率很低，但具体到某些药物如抗甲状腺药物、噻氯匹定、氯氮平、柳氮磺吡啶、复方磺胺甲噁唑、安乃近等，其风险相对较高。

接受抗甲状腺药物治疗患者的粒缺风险为万分之三，甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶是常见的致DIA的抗甲状腺药物，分别占接受抗甲状腺药物治疗患者的0.2%和0.5%[5]。

许多抗感染药物都和DIA相关。约25%的DIA是由抗感染药物引起的，其中β内酰胺类和复方磺胺甲噁唑是最常见的两种致DIA的抗感染药物，分别占抗感染药物引起粒细胞缺乏病例的48%和43%[6]。接受万古霉素治疗的患者中，约有2%发展为粒细胞减少[7]。

抗精神病药物中氯氮平是常见致DIA的药物，其导致粒细胞减少和缺乏的风险分别约为3%和0.7%，用药前6个月内最易导致DIA，而粒细胞减少则可能发生于任何时段[8]。其他致DIA的抗精神病药物还有奥氮平、喹硫平和利培酮。

3、慢性特发性与自身免疫性粒细胞减少

CIN与AIN是慢性粒细胞减少最常见的原因，在临床上有重叠，儿童CIN可持续3-5年，可自发减轻。CIN与AIN多为免疫介导，没有相关基因缺陷。N＞0.5×10⁹/L，可以仅仅观察；粒缺感染可使用小剂量G-CSF[9]。

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粒细胞减少与感染风险评估

临床上经常面临的问题：粒细胞减少就意味着感染风险？粒细胞越低，感染的越严重？对于中性粒细胞减少的患者，我们需要考虑两个重要问题：（1）DIA是否导致患者的感染风险升高？（2）DIA是否提示继发严重基础疾病？我们要判断患者是否存在感染倾向与感染征象，如下表：

总结：
DIA可以涉及多种疾病，是干预还是观察取决于感染风险是否增加与是否伴有严重基础疾病这两个关键问题。积极寻找病因，定期监测血常规，必要时行免疫检查、骨髓穿刺及基因辅助检查，针对性的给予治疗方案，可大大提高治疗效果。

参考文献：
[1]张觅,程虹,刘巍,等.非化疗药物引起的粒细胞缺乏及其干预[J].药物流行病学杂志,2015,24(4):246-249.[2]苏霞丽,陈建斌.先天性粒细胞减少症的研究进展[J].现代医药卫生,2016,32(15):2345-2348.[3]王晓宁,祁正红,陈雪夏,等.儿童流感相关粒细胞缺乏症的临床特征分析[J].浙江临床医学,2020,22(5):643-645.[4]中华医学会血液学分会,中国医师协会血液科医师分会.中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南(2016年版)[J].中华血液学杂志,2016,37(5):353-359.[5]Sun MT,Tsai CH,Shih KC.Antithyroid drug-induced agranulocytosis[J].J Chin Med Assoc,2009,72(8):438-441.[6]Andrès E,Maloisel F,Kurtz JE,et al.Modern management of non-chemotherapy drug-induced agranulocytosis:a monocentric cohort study of 90 cases and review of the literature[J].Eur J Intern Med,2002,13(5):324-328.[7]Duff JM,Moreb JS,Muwalla F.Severe neutropenia following a prolonged course of vancomycin that progressed to agranulocytosis with drug reexposure[J].Ann Pharmacother,2012,46(1):e1.[8]Nielsen J,Correll C,Manu P,et al.Termination of clozapine treatment due to medical reasons:when is it warranted and how can it be avoided?[J].J Clin Psychiatry,2013,74(6):603-613.[9]Dale DC,Bolyard AA.An update on the diagnosis and treatment of chronic idiopathic neutropenia.Curr Opin Hematol.2017,24(1):46-53.

本文首发：医学界儿科频道

本文作者：哆啦A梦

责任编辑：CiCi

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