治疗性早熟，国家药监局：要重视这种药的风险！

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你关注了这项用药风险更新吗？

2022年2月15日，国家药品监督管理局——药物警戒快讯刊登加拿大卫生部更新“醋酸亮丙瑞林儿科患者假性脑病/特发性颅内压高压的风险”。

▎针对医务人员提出关键信息：

• 在接受醋酸亮丙瑞林的儿科患者中已有假性脑瘤（PCT）/特发性颅内高压报告。

• 监测患者的PCT体征和症状，包括头痛、视乳头水肿、视力模糊、复视、视力丧失、眼后疼痛或眼球运动疼痛、耳鸣、头晕和恶心。

• 将患者转至眼科专科医师以确认是否存在视乳头水肿，若确诊为PCT，则根据既定的治疗指南对患者进行治疗，并永久停用醋酸亮丙瑞林。

图片来源：国家药品监督管理局官网

关于醋酸亮丙瑞林的时讯，不只于此：

2013年10月30日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准在说明书——【警告和注意事项】中增加：上市后有患者用药出现惊厥的报道。

2014年6月27日，美国FDA批准在说明书——【警告和注意事项】中修订：雄激素阻断疗法可能延长QT间期。先天性QT间期延长综合征、充血性心力衰竭、频繁电解质异常者及服用可延长QT间期药物者应权衡用药利弊。应纠正电解质异常，考虑定期监测心电图和电解质。

2016年2月29日，美国FDA批准在说明书——【用法用量】中修订：产品混合后需于30分钟内使用或丢弃。【贮藏】中增加：取出冰箱后，在混合和使用前产品可置于原包装内，于室温15~30℃保存8周。

2017年1月，加拿大卫生部发布了醋酸亮丙瑞林缓释制剂复溶操作不当及给药途径错误将影响临床疗效的警示信息。

2017年5月19日，美国FDA批准促性腺激素释放激素激动药（醋酸组氨瑞林、醋酸亮丙瑞林、醋酸那法瑞林）在说明书——【警告和注意事项】/【警告】中修订：接受促性腺激素释放激素（GnRH）激动药治疗有癫痫发作和严重精神不良事件报道。

2020年5月1日，美国FDA批准在醋酸亮丙瑞林皮下注射用混悬剂说明书——【临床应用】中增加：用于2岁及以上儿童治疗中枢性性早熟（CPP）。

醋酸亮丙瑞林是什么？

瑞林类药物为促性腺激素释放激素的类似物（GnRHa），是一种与天然GnRH分子结构极其相似的人工化学合成物，用于治疗对性激素依赖疾病（前列腺癌、子宫内膜异位等），还可以用于儿童性早熟。

国内常用的有亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林，其中以亮丙瑞林最为常用。目前美国FDA已批准的醋酸亮丙瑞林的剂型包括注射液、微球、混悬液、植埋剂4种。常用剂型为微球缓/控释制剂，在体外可恒速释药1个月、3个月或4个月，使体内可维持有效且恒定的血药浓度达4周、12周或16周以上。

亮丙瑞林规格及在国内批准适应症见表1，除此之外还可用于女性GnRHa激发试验。

表1  不同规格醋酸亮丙瑞林适应症

因各厂家说明书不同，可能有差异。

醋酸亮丙瑞林治疗中枢性性早熟需注意什么？

中枢性性早熟是指由于下丘脑-垂体-性腺轴（HPGA）功能提前启动而导致女孩8岁前、男孩9岁前出现内外生殖器官快速发育、第二性征呈现的一种常见儿科内分泌疾病。

治疗中枢性性早熟（特别是特发性性早熟）的最佳药物为GnRHa（皮下或肌内注射），其治疗目的是抑制性发育进程，延缓骨骼过快成熟和改善最终成人身高，避免心理行为问题。

基于亮丙瑞林在儿童中枢性性早熟中的应用。

一、推荐剂量^[1]

国内推荐缓释剂首剂3.75 mg，此后剂量为80～100 μg/（kg·4周），或采用通常剂量3.75 mg，每4周注射1次。可根据性腺轴功能抑制情况进行适当调整。亮丙瑞林的治疗剂量为30～180 μg/（kg·4周），甚至可达350 μg/（kg·4周）。

二、给药方式说明

本药不得用于静脉注射，因可能引起血栓形成^[2]。

本药注射用微球临用时用附加溶剂配制成混悬液^[2]，如2小时内未用应丢弃^[3]。皮下注射部位应选择上臂、腹部或臀部^[2]，肌内注射部位应选择臀部、大腿前侧或肩部^[3]。每次注射时应更换注射部位，不得在同一部位重复注射。注射针头不得刺入血管内，皮下注射后不得按摩注射部位^[2]。

CPP治疗时如使用预充式注射器，应根据患者的体重和症状确定适当的给药量，且注意不要超过该用量^[2]。

三、儿童应用亮丙瑞林的注意事项

本药用于1岁以下儿童的安全性和有效性尚不明确^[3]。

在首次使用本药治疗CPP初期，刺激垂体-性腺系统可引起血清中促性腺激素和性激素水平一过性升高（点火效应），导致临床症状一过性加重，继续用药症状消失^[2]。

治疗期间应监测激素和临床参数，以确保剂量得到充分的抑制，每月给药1次者从治疗开始后1~2个月开始监测以及改变剂量时监测，每3个月给药1次者治疗的第2~3个月，第6个月和随后的治疗期间，每6个月给药1次者从治疗后1~2个月以及需要时监测^[3]。

若未能抑制血液中黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）水平，应停药^[2]。

每6~12个月应测量1次身高和骨龄^[3]，达到适合进入青春期的年龄时应停药——已改善成年身高为目的者治疗一般宜持续2年以上，骨龄12~13岁（女孩12岁，男孩13岁）可停药^[1]。

连续使用本药治疗CCP时若出现阴道少量出血（在用药第1个月可能出现撤退性出血后），通常视为剂量不足，随后应进行GnRH试验确诊是否存在垂体抑制^[2]。若生长速率显著下降（≤2个标准差）或骨龄进展迅速，也需认真评估诊断，排除其他疾病可能。另外，阴毛出现或进展通常代表肾上腺功能出现，不一定代表治疗失败^[1]。

四、不良反应

GnRHa治疗过程中偶尔出现皮疹、潮红、头痛，但通常短暂轻微，不影响治疗。10%~15%的患儿可出现局部反应，过敏反应非常罕见^[1]。

CPP患儿使用本药可能发生不良事件（特别是在治疗初期），包括上呼吸道感染、鼻咽炎、咳嗽、干咳、支气管痉挛、癫痫发作、情绪不稳定、头痛、便秘、腹痛、恶心、呕吐、痤疮、皮疹（多形性红斑）、全身疼痛、血管舒张、体重增加、阴道炎、阴道出血、阴道分泌物、超敏反应、过敏反应、垂体出血、注射部位反应（包括注射部位疼痛、硬结、发红、脓肿、肿胀、溃疡、瘙痒肉芽肿、肿块、热感和坏死）、发热、潮热^[2-3]。

小结 ●●

治疗中枢性性早熟（特别是特发性性早熟）的最佳药物为GnRHa，其中亮丙瑞林为常用药物之一，该药疗效确切肯定，但该药不良反应与警示信息不容忽视。临床医务人员及看护人员应关注药物应用注意事项，注意用药监护，及时发现用药风险。

参考文献：[1]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢组. 中枢性性早熟诊断与治疗共识（2015）[J].中华儿科杂志, 2015,53(6):412-418.[2]注射用醋酸亮丙瑞林微球说明书.[3]FDAlabel.Leuprolide Acetate

本文来源：医学界儿科频道

本文作者：哆啦A梦

责任编辑：CiCi

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