发热、颈淋巴结肿大，14岁女孩到底得了什么病？
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多种原因可导致发热伴颈部淋巴结肿大，诊断思路可以首先分为感染性、非感染性，再依据淋巴结肿大为单侧还是双侧、急性还是慢性等，找出背后的真实病因需要借助病史、临床症状、辅助检查等。这篇病例患儿既往体健，突然出现右侧颈部淋巴结肿大，原因为何？
主诉和现病史
患儿女，14岁，因“发现右侧颈部淋巴结肿大2周，发热3天”就诊。
3天前出现发热，热峰39.5℃，多于夜间发热，口服退热药后体温可降至正常，但易反复，热峰波动于39-39.5℃，复查颈部彩超示：
1.右侧颈部淋巴结肿大（3.3cm×1.4cm）； 2.左侧颈部未见明显肿大淋巴结。
为进一步诊治，来我院就诊，完善血常规：WBC 3.3×109/L，N 37.2%，L 65.8%，PLT 196×109/L，Hb 132g/L，CRP 13.41mg/dl；外周血涂片、生化、肺炎支原体、衣原体抗体、甲乙型流感抗原、EB病毒抗体均阴性。胸片示心肺未见明显异常，腹部超声未提示肝脾肿大。发病以来，精神、食欲、睡眠一般，体重无明显改变，活动如常，大小便正常。既往体健，否认猫、羊、鼠接触史。否认结核病人接触史。否认近期无手术及外伤史。
体格检查：右侧颈部数个淋巴结肿大，最大约3cm×1cm，可活动，有压痛，质地柔韧。余查体未见明显异常。
临床诊断：发热伴淋巴结肿大原因待查。
入院后检查
感染性疾病、川崎病、结缔组织疾病、肿瘤等疾病暂不支持，考虑坏死性淋巴结炎可能性大，为进一步确诊，进行了淋巴结活检。术中发现颈部多个淋巴结肿大，粘附且难以分离。
病理活检结果显示：（右侧颈部IV区淋巴结）淋巴细胞及组织细胞增生伴大量核碎屑坏死。
免疫组化结果示：CD20（少量+），CD3（部分+），CD21（灶+），Ki-67（约60%+），TdT（-），CD30（个别+），MPO（+），CD163（+），CD68（+），CD123（+），CD15（+）。
最终确诊：坏死性淋巴结炎。
入院后治疗
碰到发热伴淋巴结肿大的患儿，该怎么考虑？
引起发热伴颈部淋巴结肿大的疾病很多，主要分为感染性和非感染性，儿童以感染性为多。感染性疾病包括病毒、细菌、厌氧菌，其他如EB病毒、巨细胞病毒、结核、HIV感染等。非感染性疾病包括川崎病、结缔组织疾病、肿瘤、PFAPA综合征、坏死性淋巴结炎等。如下图：
该病例中患儿为14岁女性，急性起病，发热伴淋巴结进行性肿大，否认结核及啮齿动物接触史，血常规提示白细胞不高，病毒、细菌、结核等病原学检查阴性，抗生素治疗无效，考虑非感染性疾病可能性大。
其既往体健，无反复口腔溃疡、关节肿痛史，抗核抗体、自身抗体阴性，结缔组织疾病可能性小。肿瘤标志物筛查、骨髓穿刺未提示白血病、淋巴瘤等，故考虑组织细胞坏死性淋巴结炎，最终淋巴结活检确诊。
什么是组织细胞坏死性淋巴结炎？
组织细胞坏死性淋巴结炎（Histiocytic necrotizing lymphadenitis, HNL）是一种少见的良性淋巴结炎性病变，好发于10-30岁的年轻女性[1]，其病因及发病机制尚不明确，多数认为与自身免疫应答及病毒感染有关，为T细胞及组织细胞引起的过度免疫应答反应[2]。
HNL最常见的临床症状为，既往体健的年轻女性出现发热伴颈淋巴结肿大：
发热多为低中热，也可为持续高热，一般7天左右，也可持续1月以上；
淋巴结多为单侧颈部受累，后颈部为著，少数累及双侧颈部或其他浅表区域，直径在0.5-4cm左右，一般不超过6cm，质韧，触痛明显[3]；
部分可伴有全身症状，如皮疹、肝脾肿大、关节炎、乏力、恶心、呕吐等，少数会累及中枢神经系统[3,4]。
实验室检查大多为全血细胞计数正常，约半数可表现为白细胞减少，伴中性粒细胞减少和淋巴细胞增加，多数有ESR升高、CRP轻中度升高，部分可有肝功异常及自身抗体阳性[5]。
颈部超声为首选检查方法，表现为单发或多发的低回声结节，内见丰富血流信号[6]，特异性较差。
如何诊断HNL？
HNL的临床表现及辅助检查均缺少特异性，其确诊依赖于淋巴结活检。
病理组织学分为三个亚型，增殖型、坏死型、黄色瘤型。
增殖型为早期病变，为副皮质区增大，内有组织细胞、淋巴细胞、原始细胞及浆细胞样树突状细胞增生，细胞凋亡或坏死少见。
坏死型为进展期表现，可见大片或小灶的凝固性坏死，内有大量凋亡细胞，吞噬细胞碎片及核碎裂，无中性粒细胞浸润。组织细胞内可见新月形细胞核。
黄色瘤期为独特的组织学变异型[7]。
免疫组化染色可见坏死区CD4、CD8和CD68阳性细胞[8]。
图1：组织细胞坏死性淋巴结炎：低倍镜下可见副皮质淡染区为不规则的斑片状凝固性坏死区（a）；（b）代表早期增生/淋巴组织细胞期，坏死灶相对较少。斑驳状是由于巨噬细胞吞噬现象，让人想起伯基特淋巴瘤相关的“星空现象”。（c）可见新月形/C形组织细胞，其中许多含有核碎片，在坏死病灶中很容易被发现。高倍镜下（d）显示免疫母细胞和核分裂象像增加，引起我们对大细胞淋巴瘤的关注。（e）和（f）显示淋巴细胞主要由T细胞组成，具有分散的小CD4+ T细胞和弱阳性组织细胞（e）和大量CD8+ T细胞（f）。大量组织显示MPO（g）和溶酶菌（h）阳性（以上资料来自：华夏病理网公众号-《组织细胞坏死性淋巴结炎》的临床病理学特征。）
HNL的治疗和预后如何？
HNL具有自限性，通常在1-4个月内缓解，一般无后遗症。
轻症患儿可予非甾体类抗炎药（NSAIDs）对症治疗。病情严重或症状持续者可糖皮质激素单药或联合静脉注射丙种球蛋白[4]，淋巴活检切除也可起到治疗效果[9]。
儿童中约有5%复发，既往合并其他自身免疫性疾病是复发的独立危险因素。对于复发型HNL，可考虑采用羟氯喹或英夫利西单抗治疗[10]。
少数患儿可发展为系统性红斑狼疮，风险高于成人[11]，且有研究表明HNL可能是肿瘤的前体改变[12]，需注意长期随访。
总结
组织细胞坏死性淋巴结炎是一种少见的淋巴结炎性疾病，好发于年轻女性。目前病因不明，临床特点为发热伴淋巴结肿大，可有肝脾肿大、皮疹等全身症状，血常规多提示白细胞减少，血沉升高，抗生素治疗无效，确诊依赖于淋巴结活检。该病具有自限性，一般对症治疗，严重者可使用糖皮质激素或丙种球蛋白。少数患儿会复发或转为其他结缔组织疾病，注意长期随访。
参考文献：
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[3]Xu S, Sun W, Liu J. Kikuchi-fujimoto disease: A case report and the evaluation of diagnostic procedures [J]. BMC oral health, 2019, 19(1):223.
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