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假如不是在公共卫生领域，可能很少有人认识她们。但她们开发的疫苗，一直影响着这个世界。文章来源：“环球科学” （id：huanqiukexue）有一种病，最初的症状通常和感冒差不多，如流鼻涕、打喷嚏、轻微咳嗽、低烧之类。因此，当一个孩子刚刚患上那种疾病时，家长可能以为并无大碍，连医生也很容易诊断成普通的感冒，并告知患者家属不必太过担心。但轻微的早期症状，大多只能维持一两周，之后患者的病情便会加重：一阵阵地剧烈咳嗽，连续十几声甚至二十几声，咳到肺部空气几乎排尽，然后再大口大口吸气，发出呐喊般的“呼呼”声。这样的咳嗽发作每次可持续数分钟，随着病情恶化，一天可发作十几次到几十次，且夜间更加频繁。这种疾病就是百日咳（pertussis），虽然成年人也会感染，但主要发生在婴幼儿身上。严重的咳嗽不仅让人呕吐，一些幼小的患者还出现了窒息的状况，脸也因缺氧而变蓝，有时甚至走向死亡。而比起被呼吸暂停夺去生命，有更多的患者会死于并发症，特别是肺部感染。上世纪20年代，美国每年估计约有6000个孩童因为患上百日咳而丧命，比白喉、猩红热、麻疹等等疾病导致的儿童死亡人数都要多。但直到30年代初期，还没有一种疫苗能有效预防或治疗百日咳。当孩子的咳嗽开始伴随呼呼声，这种情况可能持续两三个月，而在这段时间里，父母除了祈祷孩子平安挺过这场磨难，也帮不上什么忙。就在这大萧条时期，密歇根州卫生署一间实验室的科学家去探望了许多被类似病症折磨的小孩，也听过许多父母绝望的故事。当然，探望可能只是个名目，科学家们更希望由此开始了解那种疾病的病原体，找到对抗它的武器。那时的她们大概不会想到，自己的研究会拯救多少人的生命。早在16世纪，就已经有过关于百日咳这种疾病的描述。到了1906年，两位法国科学家首次分理出它的病原体，那是一种细菌，后来以其中一位科学家的姓氏命名为百日咳鲍特菌（Bordetella pertussis）。从那以后，有不少研究者都试图制造百日咳疫苗，但在实验中很少能得出一致的结果，因而收效甚微。1931年，美国医学会的药学和化学理事会甚至断言：“看来百日咳疫苗根本起不到预防作用，而在彻底患上百日咳后，哪怕用上新鲜制备的疫苗也没有治疗效果。”因此，他们撤回了所有商业生产百日咳疫苗的批准。不过在这20多年之间，百日咳疫苗的研究也并非毫无进展。丹麦血清研究所的索瓦尔德·马德森（Thorvald Madsen）曾经在1920年代，用他开发的疫苗，两次控制了法罗群岛的百日咳疫情爆发。在1933年的报告中，马德森提到有两人在接种疫苗后的48小时内死亡，但他的成果还是点燃了后来者对研究百日咳的热情。同一时期的美国，每个州的卫生署都拥有专门用于细菌学分析的实验设施，研究团队也不断扩张。因此，实验室的负责人们希望能在吸收人才的过程中节省预算。而密歇根州卫生署的实验室局负责人选择的策略是：招募有才华的女性研究者，并给她们时间和经费继续深造。珀尔·肯德里克（图片来源：Grand Rapids History and Special Collections, Archives, Grand Rapids Public Library, Grand Rapids, MI）大学时修读细菌学专业的珀尔·肯德里克（Pearl Kendrick），便是这样加入了密歇根州卫生署的实验室。她在1926年被派往实验室局在大急流城（Grand Rapids）新开的分部；而后开始在约翰霍普金斯大学读博，并在1932年拿到博士学位。肯德里克博士毕业后回到大急流城，当年百日咳正在城中肆虐，有不少孩童感染，于是她叫上实验室的另一位科学家格蕾丝·艾尔德林（Grace Eldering），在完成日常分析工作之后，一起研究百日咳。艾尔德林和肯德里克一样，也是实验室局在增员计划当中招募的女性研究者。格蕾丝·艾尔德林（图片来源：Grand Rapids History Center, Grand Rapids Public Library）由于百日咳的初期症状与感冒类似，难以诊断，肯德里克和艾尔德林的第一个目标是实现快速、准确的诊断，以便及时隔离感染者。为了达成这个目标，必须先取得病原体的样本。科学家和当地医生与卫生部门建立关系，当医生所在的社区出现百日咳感染者时，她们便前去拜访那些饱受摧残的家庭，收集病原菌。艾尔德林日后回忆说：“我们在了解那种疾病的同时，也了解了抑郁症。”当然，参与采集的不止这两位研究者，团队里还有医生、护士等等其他人员。收集样本用的工具叫“咳嗽板”（cough plate），是底部涂着培养基的培养皿。人们把咳嗽板举到离自己远一点的地方，让患者对着它咳嗽，这样病原菌就可以留在培养皿上。回到实验室后，研究者将收集到的细菌培养成适合分析的菌落，再和过往研究中呈现的百日咳鲍特菌做比对，确认了自己观察到的某一种细菌正是百日咳的病原体。她们在报告中写道，那种细菌是“光滑的，凸起的，闪闪发光，像珍珠一般，几乎是透明的”。研究团队还修改了当时标配的培养基，让百日咳鲍特菌能在咳嗽板上迅速增殖，如此一来便可以将咳嗽板作为常规诊断工具来使用。此后，科学家便把咳嗽板提供给当地医生，为他们提供诊断服务。在这项研究中，团队除了开发出诊断工具，还有一个额外的发现：在感染的前3周，儿童咳嗽时呼出的百日咳鲍特菌，足以感染其他儿童；大多数感染百日咳的儿童，到第4周就无法传染他人；而在5周后，90%的患儿对他人来说已无风险。这个发现十分重要，可以帮助官方更加科学地确定隔离期限。大急流城卫生部门依照团队的建议，对患者实施隔离35天的政策，如果连续两个咳嗽板都显示阴性，在出现症状的第28天即可结束隔离。从1933年起，肯德里克和艾尔德林借鉴了那位曾经在法罗群岛控制住百日咳疫情的科学家马德森的方法，以及其他几位曾经研制过百日咳疫苗的科学家的经验，开始了疫苗研发。简单来说，研究者利用硫柳汞（Thiomersal）这种灭活剂，在冷藏室中处理了百日咳鲍特菌，处理时长超过一周。然后，科学家把灭活的致病菌注射到实验动物的体内进行安全性测试。除此之外，考虑到从感染的不同阶段提取的细菌，引发的免疫反应可能有强有弱，她们还将不同版本的疫苗注射进自己体内，以验证疫苗的安全性。这些实验初步验证了疫苗的安全性，接下来就需要一些人类志愿者来参与疫苗接种试验。研究人员努力说服居民参与大规模试验，也通过当地卫生部门，将妇女组织、教师家长协会以及健康诊所都协调起来，共同提升市民参与的积极性。试验开始时，已有不少家长自愿带孩子前来接种。至于对照组从哪里来，肯特县福利救济委员会统计了当地儿童的百日咳感染情况，以及接受治疗的情况。如此，研究团队便能够有针对性地选择没有接种疫苗的对照组，将儿童的年龄、性别、居住地区都与实验组匹配起来。
在试验过程中，市卫生部门会定期去两组儿童家中收集信息，了解他们与感染者有无接触，并用咳嗽板检测他们是否感染。在1934~1935年的第一轮试验中，共有712名儿童参与接种，每人接受4次注射。其中，只有3人感染了百日咳，且症状轻微。相比之下，没接种疫苗的对照组880人当中，有45人感染了百日咳：接触过病患的对照组，有90%都感染了，且感染者都经受过连续咳嗽的折磨。这项试验让科学家看到了希望：自己的疫苗或许真的保护了那些孩子。后来，他们又继续进行了为期更长的试验。从1934~1937年，对1000名接种儿童和1000名未接种儿童（且起初未感染）的统计数据显示：接种组有56人感染百日咳，对照组则有300余人感染。数据令人心动，却也遭受了不少质疑，因为其他一些流行病学家也用他们自己的百日咳疫苗做过类似试验，但得出的结果是没有保护力。对比研究报告，又无法看出是什么因素造成了巨大差异。于是，美国公共卫生协会负责人韦德·汉普顿·弗罗斯特（Wade Hampton Frost） 介入了审查。起初，弗罗斯特抱着挑错的心态去到大急流城，认为不会有什么对照实验能满足标准。但最终，他支持了肯德里克与艾尔德林的研究成果，认为她们的数据可能展现了疫苗一定程度的保护力，这虽然不能成为最终结论，但至少可以作为后续研究的基点。而随着研究成果的发布，受到鼓舞的家长们蜂拥而至，希望自己的孩子也能参加日后的试验。与此同时，研究团队也得到了当时的第一夫人埃莉诺·罗斯福的支持。在进一步的试验当中，科学家将原本的4剂调整为3剂，依然获得了类似的效果。1938年，儿童用的百日咳疫苗在密歇根州开启了大规模生产，并在两年后推广到了全国。1942年，肯德里克和艾尔德林首次推出了白喉-百日咳-破伤风联合疫苗。1944年前后，肯德里克又遇见了一位新队友。她叫隆尼·戈登（Loney Gordon），原本是一位营养师，但因为“白人男厨师不想听黑人女营养师的话”而无法得到合适的工作，后来被肯德里克请进了自己的团队。隆尼·戈登（图片来源：Grand Rapids History Center, Grand Rapids Public Library）戈登在团队中的职责，是从许多不同的百日咳鲍特菌菌株当中，找到最强大、最适合成为疫苗的那个菌株——一个菌株的毒性，可能比另一个菌株高出许多倍。为此，她尝试了数千种培养物，用她自己的话说：“看了几百万个培养皿，眼睛还在真是个奇迹”。在戈登的努力下，百白破疫苗又迭代出了新版本。疫苗出现之后，美国的百日咳发病率和死亡率都出现了显著的下降。1934年，每10万居民当中，平均有209例发病，5.9例死亡。到了1948年，疫苗投入常规使用5年后，每10万居民当中仅有51例发病，死亡案例则是每10万人中不到1人。后来，肯德里克又成为世界卫生组织的顾问，在不同国家建立起疫苗项目。1980年，肯德里克去世。密歇根大学公共卫生学院的院长理查德·雷明顿（Richard Remington）说：究竟有谁是因为接种了疫苗才免于感染，我们可能连一个确切的名字也说不出来，但如果没有她们的疫苗，又有多少人会死于百日咳？本文来自微信公众号“环球科学”（id：huanqiukexue），如需转载请联系 newmedia@huanqiukexue.com
参考链接：
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1861415/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1861415/https://www.jameslindlibrary.org/kendrick-p-eldering-g-1939/https://www.smithsonianmag.com/science-nature/unsung-heroes-ended-deadly-plague-180979547/https://daily.jstor.org/how-three-women-led-the-fight-against-pertussis/https://www.history.com/news/whooping-cough-vaccine-pertussis-great-depression
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