经典力作|陈晔光-TGF-β作用特异性的机制（难得与施一公握手合作的作品）

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编者按：总是会有人说，周杰伦的经典歌曲是《稻香》，《双节棍》等；刘德华的《忘情水》，《来生缘》等，这些歌曲都是百听不厌，常听常新的，而且听起来的感觉都是不一样的。但是，怎么评价学术界的经典文章或者是成名作呢？有的人认为，发的影响因子越高越好，这样就是经典文章。但是，iNature认为，作为经典文章，肯定使用的人很多，而且看的人也是拍手叫绝，所以我们是根据总引用量，来客观的评价一篇文章。今天就推出陈晔光高引用量的一篇文章（非综述类），以飨读者。

iNature：TGF-β家族的信号转导涉及一组受体丝氨酸/苏氨酸激酶，充当受体底物的Smad蛋白和靶向特定基因的Smad相关转录因子。 陈晔光等人已经确定了不连续的结构元件，决定受体和Smads之间的选择性相互作用，以及TGF-β和BMP途径中Smads和转录因子之间的选择性相互作用。 I型受体激酶结构域的L45环中四个残基和Smad羧基端结构域的L3环中两个残基的匹配组建了受体-Smad相互作用的特异性。 Smad羧基末端结构域的高度暴露的α-螺旋2中的残基簇指定与DNA结合因子Fast1相互作用，结果是通路介导的基因响应。 通过建立特定的相互作用，这些决定因素使TGF-β和BMP途径彼此分离。

多肽生长因子-转化生长因子β（TGF-β）家族几乎在所有动物组织中调节细胞分裂，分化，运动，粘附和死亡。该家族的成员包括TGF-β，活化素，骨形态发生蛋白（BMP）等相关因子。这些因子的信号转导涉及三类分子：膜受体丝氨酸/苏氨酸激酶家族，作为这些受体底物的细胞质蛋白家族（Smad家族），以及与Smads形成有关的核DNA结合因子转录复合物。通过将生长因子结合到一对特定的受体激酶来启动信号传导 。

TGF-β信号一般通路

活化的I型受体磷酸化Smads家族的一个蛋白，称为受体调节的Smads （R-Smads），然后进入细胞核。在去核的途中，R-Smads与肿瘤抑制基因产物的相关蛋白Smad4相关。在细胞核中，这种复合体可能与特定的DNA结合蛋白相关联，这些蛋白将其引导至靶基因的调控区域。第一个鉴定的Smad相关DNA结合因子是叉头家族成员Fast1，其介导在非洲爪蟾胚胎发生期间激活Mix.2。这个信号网络的完整性对于正常发育和组织稳态是必不可少的，并且由于突变造成的破坏是几种人类遗传疾病和癌症的基础。

BMP信号通路

由于受不同TGF-β家族成员控制的过程的多样性，因此对阐明其信号转导途径的特异性的基础，对应制药及临床方面非常的重要。具有几乎相同的激酶结构域的TGF-β和激活素I型受体与Smad2（或紧密相关的Smad3）相互作用并磷酸化，然后与DNA结合因子例如Fast1相互作用。

Smad4 MH2晶体结构

 BMP受体与Smad1（或紧密相关的Smads 5,8，或在果蝇Mad中）相互作用，但是它们不识别Fast1。虽然TGF-β和BMP途径彼此很好地分离，但它们的受体和R-Smads在结构上非常相似。因此，每个途径中受体和Smad相互作用的特异性可以由离散的结构元件决定。在这里陈晔光描述了这种元素在I型受体和R-Smads中的鉴定，以及它们在指定受体-Msd相互作用和Smad与转录因子的相互作用中的作用。

L3环决定Smad的特异性

 I型受体激酶结构域的L45环中四个残基和Smad羧基端结构域的L3环中两个残基的匹配组建了受体-Smad相互作用的特异性。 Smad羧基末端结构域的高度暴露的α-螺旋2中的残基簇指定与DNA结合因子Fast1相互作用，结果是通路介导的基因响应。 通过建立特定的相互作用，这些决定因素使TGF-β和BMP途径彼此分离。

TGF-β与BMP的作用机制

在TGF-β信号转导的三个水平上鉴定特异性的决定因素，揭示了构成该信号传导网络的选择性蛋白质 - 蛋白质相互作用的组织的一般模型。 这里确定的特异性的决定因素将TGF-β和BMP通路彼此分开。 尽管如此，每个途径可以在不同细胞类型中产生不同的应答，该水平的特异性可能取决于Smad复合物在特定细胞的细胞核中遇到的基因靶向因子库。

原文下载

https://pan.baidu.com/s/1bp6jvyB（可直接下载，仅用于教育，不得商用）

原文链接

http://genesdev.cshlp.org/content/12/14/2144

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