4篇Nature/Cell/Science！丛尧/徐华强/袁国勇/王培毅等发现奥密克戎传染性强的分子机理

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SARS-CoV-2 Omicron 表现出惊人的免疫逃避，并在全球迅速传播。了解 Omicron 的高传播性和增强免疫逃避的结构基础非常重要。

2022年2月28日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心丛尧，Wang Yanxing及中国科学院上海巴斯德研究所黄忠共同通讯在Nature 在线发表题为“Molecular basis of receptor binding and antibody neutralization of Omicron”的研究论文，该研究通过冷冻-EM 分析，展示了 Omicron 刺突 (S) 的闭合和开放状态，它们看起来比 G614 病毒株的对应物更紧凑，可能表明 Omicron 免疫逃避的构象掩蔽机制。

此外，该研究捕获了 Omicron S-ACE2 复合物的三种状态，揭示了 Omicron RBM 上的取代导致新的盐桥/氢键、更有利的静电表面特性和整体增强的 S-ACE2 相互作用，符合观察到 Omicron S 相对于 G614 具有更高的 ACE2 亲和力。此外，该研究确定了与 S3H3 的 Fab 复合的 Omicron S 的结构，S3H3 是一种能够交叉中和包括 Omicron 在内的主要关注变体的抗体，阐明了 S3H3 介导的广谱中和的结构基础。该研究结果为 Omicron 的受体参与和抗体中和/逃避提供了新的启示，也可能为广泛有效的 SARS-CoV-2 疫苗的设计提供信息。

2022年2月8日，Science 在线发表了中国科学院上海药物研究所徐华强/尹万超团队与济民可信邓俗俊团队合作的题为“Structures of the Omicron Spike trimer with ACE2 and an anti-Omicron antibody”的最新成果，该研究解析了毒奥密克戎（Omicron）变异株刺突蛋白，以及分别结合其受体ACE2和广谱抗新冠抗体JMB2002的高分辨冷冻电镜结构，阐述了奥密克戎变异株传播迅速和免疫逃逸的分子机制，并揭示了治疗抗体JMB2002全新的作用机制，为广谱抗新冠抗体的设计和研发提供了新思路（点击阅读）。

2022年1月21日，香港大学朱轩/陈福和/袁国勇研究团队联合海南医学院热带转化医学教育部重点实验室研究团队共同通讯在Nature 在线发表题为“Attenuated replication and pathogenicity of SARS-CoV-2 B.1.1.529 Omicron”的研究论文，该研究显示 Omicron 变体的复制在 Calu3 和 Caco2 细胞中显著减弱。进一步的机制研究表明，与 WT 和以前的变体相比，Omicron 变体在跨膜丝氨酸蛋白酶 2 (TMPRSS2) 的使用方面效率低下，这可以解释其在 Calu3 和 Caco2 细胞中的复制减少。与 WT 和 Delta 变体相比，感染的 K18-hACE2 小鼠的上呼吸道和下呼吸道中的 Omicron 复制显著减弱，这导致其肺部病理学得到显著改善。与 SARS-CoV-2 WT、Alpha、Beta 和 Delta 变体相比，Omicron 变体感染导致的体重减轻和死亡率最小。总体而言，该研究表明与 WT 和以前的变体相比，Omicron 变体在小鼠中的病毒复制和致病性减弱（点击阅读）。

2022年1月5日，南方科技大学王培毅，中国科学院微生物研究所高福及齐建勋共同通讯在Cell 在线发表题为“Receptor binding and complex structures of human ACE2 to spike RBD from Omicron and Delta SARS-CoV-2”的研究论文，该研究探索了人类受体 ACE2 (hACE2) 与 VOC RBD 之间的结合特性，并解析了 Omicron RBD-hACE2 复合物及Delta RBD-hACE2 复合物的晶体和冷冻电镜结构。 该研究发现，与 Alpha、Beta 和 Gamma 不同，与原型 RBD 相比，Omicron RBD 与 hACE2 的结合亲和力相似，这可能是由于免疫逃逸和传播性的多重突变的补偿。Omicron-hACE2 和 Delta-hACE2 的复杂结构揭示了 RBD 特异性突变如何与 hACE2 结合的结构基础（点击阅读）。

受体结合是病毒入侵的关键步骤。与 SARS CoV 类似，SARS-CoV-2 使用其刺突 (S) 蛋白来识别宿主受体 ACE2。 S 蛋白的 C 端结构域 (CTD)，也称为受体结合结构域 (RBD)，负责 ACE2 识别，是宿主范围的重要决定因素。此外，S 蛋白是中和抗体的主要靶标。S 蛋白的突变，尤其是 RBD，可能导致免疫逃逸并破坏当前疗法和疫苗的功效。

由于持续的全球传播，SARS-CoV-2 不断演变成新的变种。有证据表明传染性增加、疾病严重、康复者或疫苗的抗体中和作用降低以及逃避检测风险较高的变体被归类为关注变体 (VOC)。目前，世界卫生组织（WHO）已经公布了五种VOC，分别是Alpha、Beta、Gamma、Delta和最近确定的Omicron。

研究报告称，VOC，尤其是 Beta 变体，在使用大多数临床可用的单克隆抗体治疗时会发生免疫逃逸。也有报道称，目前针对先前 VOC 的许可疫苗的保护效力受损，但效力降低的程度相当轻微。Delta VOC 被证明具有更高的传播率，这可以通过其更高的复制率和 S 介导的进入来解释。

文章模式图（图源自Cell ）

与自然免疫占优势时出现的其他 VOC 不同，Omicron 是在普遍接种 SARS-CoV-2 疫苗的情况下出现的。 基因组测序表明 Omicron 携带异常多的突变，尤其是在 S 蛋白（23 个氨基酸替换）及其 RBD（15 个氨基酸替换）上。推定的分析表明，一些突变与增强的病毒传播、传染性和免疫逃避有关。最近的研究表明，Omicron 可以从恢复期患者的中和抗体和血清或接种了辉瑞疫苗 BNT162b2 的人群中大量逃脱。揭示 VOC 受体识别的分子机制对于了解 Omicron 对感染、传播和免疫逃逸的影响至关重要。

在这项研究中，检查了几种 VOC，包括 Alpha、Beta、Gamma、Delta 和 Omicron，并证明 Omicron 变体 RBD 与 hACE2 的结合具有与原型相当的亲和力。 然后该研究确定了与 hACE2 复合的 Omicron RBD 的晶体和冷冻电镜结构，并确定了关键残基对受体识别的作用。此外，该研究解决了 Delta RBD-hACE2 复合物的晶体结构。该研究结果提供了关于 Omicron 和 Delta VOC 的重要分子信息，并可能为开发针对主要 Omicron 变体的新型预防/治疗方法提供指导。

参考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00001-0#relatedArticles

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