Cell Res | 再取进展！上海科技大学蒋轶/中国科学院徐华强等合作揭示MRAP1对人黑色素皮质素-2受体信号调控的结构基础

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G蛋白偶联受体(GPCRs)受多种下游蛋白的调控，其中黑色素皮质素受体辅助蛋白1 (MRAP1)密切参与黑色素皮质素受体2 (MC2R)的调控。在MRAP1的辅助下，MC2R响应促肾上腺皮质激素(ACTH)，刺激糖皮质激素的生物生成和皮质醇分泌。MC2R激活在调节应激反应的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴中起着重要作用，而其功能障碍会导致糖皮质激素不足或皮质醇过量相关的疾病。

2023年1月2日，上海科技大学蒋轶，中国科学院上海药物研究所徐华强及复旦大学王明伟共同通讯在Cell Research（IF=46）在线发表题为“Structural basis of signaling regulation of the human melanocortin-2 receptor by MRAP1”的研究论文，该研究揭示了MRAP1对人黑色素皮质素-2受体信号调控的结构基础。

该研究展示了ACTH结合MC2R-Gs-MRAP1复合物的冷冻电镜(cro- EM)结构。结构和诱变分析揭示了MRAP1在细胞外区域的一个独特的尖锐扭结，以及MRAP1在稳定ACTH结合和MC2R激活方面的“安全带”效应。MC2R识别ACTH的机制和受体的激活也得到了证实。总之，这些发现加深了人们对辅助蛋白调控GPCR的理解，并为靶向MC2R的治疗剂从头设计提供了有价值的见解。

另外，2022年12月28日，中国科学院上海药物研究所徐华强、谢欣、上海科技大学蒋轶共同通讯在Cell Discovery（IF=38）在线发表题为“Structures of adenosine receptor A_2BR bound to endogenous and synthetic agonists”的研究论文，该研究揭示了腺苷受体A2BR与内源性和合成激动剂结合的结构。这些结构为通过A2BR结合ADO提供了独特的见解，并为针对AR系统的药物发现的子类型特异性配体的设计提供了基础（点击阅读）。

2022年12月21日，上海科技大学蒋轶及中国科学院上海药物研究所徐华强共同通讯在Cell Discovery 杂志在线发表题为“Insights into divalent cation regulation and G13-coupling of orphan receptor GPR35”的研究论文，该研究报道了G13偶联GPR35与抗过敏药物洛多沙胺结合的冷冻电子显微镜结构。这项发现为二价阳离子调制、配体识别以及随后GPR35的G13蛋白偶联提供了结构基础，并为设计GPR35靶向药物治疗IBDs提供了新的机会（点击阅读）。

G蛋白偶联受体(GPCRs)受G蛋白、激酶、β-抑制蛋白和辅助蛋白等多种下游蛋白的调控，增加了GPCR功能表达和信号转导的复杂性和微调性。黑色素皮质素受体辅助蛋白(MRAP)家族包含两个跨膜蛋白成员，MRAP1和MRAP2，分别调节ACTH受体的形成和能量稳态。MRAP1最初被发现是为了促进翻译后的黑色素皮质素受体2 (MC2R)运输到质膜，并且是MC2R活性所必需的。MRAP1的N端被进一步证明是MC2R激活的前提条件。尽管MRAP1在调节能量稳态中的构象和重要性已经开始被理解，但MRAP1调节MC2R活性的机制仍然难以捉摸。

MC2R属于黑色素皮质素受体(MCR)家族，该家族由五个密切相关的A类GPCRs, MC1R-MC5R组成。与黑色素皮质激素活性相当的同源物，如黑色素细胞刺激激素(MSHs)和ACTH不同，MC2R只对ACTH有反应。除了所有已知的黑色素皮质激素共享的进化保守的“信息”基序(HFRW)外，只有ACTH有一个独特的“地址”基序(KKRR)，这可能解释了它对MC2R的选择性。目前提出了一个两步激活模型，其中ACTH的“消息”和“地址”基序都需要MC2R识别配体。然而，MC2R对ACTH的选择性机制尚不清楚。

MRAP1调控MC2R识别ACTH的分子机制（图源自Cell Research ）

多肽ACTH与MC2R和MRAP1一起，是下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的关键调节剂，与各种病理过程密切相关。通过决定糖皮质激素的产生和皮质醇的释放，MC2R信号调节多种生理功能，包括昼夜节律和应激诱导条件下的代谢和免疫反应等。从病理上讲，MC2R或MRAP1突变失活导致家族性糖皮质激素缺乏(FGD)，是孤立性皮质醇缺乏的特征，口服氢化可的松是唯一有效的治疗方法。相反，过度的ACTH刺激会导致先天性肾上腺增生(CAH)和库欣综合征(CS)。

阻断ACTH诱导的MC2R激活是这些疾病的一种潜在治疗方式。迄今为止，除了肽段拮抗剂GPS1574外，还没有发现有效的MC2R合成激动剂或拮抗剂，这可能是CS的潜在治疗方法。揭示MC2R的配体识别和激活机制将有助于ACTH-MC2R/MRAP1通路相关疾病的候选药物的开发。

综上所述，该研究结果为选择性配体识别和MC2R的激活以及MRAP1 N端在这一过程中的必要性提供了分子解释。本文报道的MC2R结构能够支持基于结构的MC2R配体设计，并加速ACTH-MC2R-MRAP1通路异常引起的疾病的药物开发。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41422-022-00751-6

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