郭佳博士：多肽药物，不容错失的新机遇
文 l 郭佳 自2015年以来，创新药一夜之间成为了各大投资机构竞相投资的热门领域，2019国家医保目录调整更是给创新药带来了更长远的发展，中国正在向创新药大国崛起。然而依然要警惕一拥而上的扎堆现象，近几年我们看到PD-1、细胞治疗蓬勃发展，双抗也一夜之间被推上了风口。虚高的估值、大额的融资，掩盖了行业中其他值得深入挖掘的赛道。多肽药物，在“乱花渐欲迷人眼”的创新药投资大潮中，貌似有些许陌生了。近日，漫投简史记者文妍对郭佳博士进行了专访，并结合公开材料进行了整理，对多肽药物进行了较深入的梳理。
这是漫投简史的第 1 期分享。
作者 l 郭佳
来源 l 漫投简史（ID：metallur）
内容源于对郭佳博士专访并搜集资料整理
自2015年以来，创新药一夜之间成为了各大投资机构竞相投资的热门领域，2019国家医保目录调整更是给创新药带来了更长远的发展，中国正在向创新药大国崛起。然而依然要警惕一拥而上的扎堆现象，近几年我们看到PD-1、细胞治疗蓬勃发展，也成为了个别企业“吸金”不可缺少的工具，虚高的估值、大额的融资，掩盖了行业中其他值得深入挖掘的赛道。
多肽药物，在“乱花渐欲迷人眼”的创新药领域投资中，貌似有些许陌生了，这种介于大分子蛋白质与小分子化合物之间的物质，2017年为我国贡献了630.5亿元的药物市场规模[1]，为全球药物市场贡献约254亿美金[2]。多位国内专家呼吁，应重视多肽药物研发，加大政策扶持和资金投入，不能再次错失发展良机。
什么是多肽药物
多肽是由多个氨基酸通过肽键连接而形成的一类化合物，通常由10-100个氨基酸分子组成，其连接方式与蛋白质相同，相对分子质量低于10000。
近年来，随着多肽合成技术的发展和成熟，多肽药物已成为药物研发的热点之一，其因适应证广、安全性高、疗效显著，已广泛应用于肿瘤、心脑血管疾病、肝炎、糖尿病、艾滋病等疾病的预防、诊断和治疗，具有广阔的开发前景[3]。
随着多肽类药在临床上应用范围的不断扩大和新产品的陆续上市，该类药物临床治疗地位不断提升，许多品种被纳入到国际和国内的相关疾病治疗指南和专家共识中。随着与多肽合成相关的技术（如固相多肽合成技术的产生）、设备和工艺等方面得以迅速发展，使得多肽药物研发成本和生产成本的大幅度下降，多肽药物的开发持续升温。
多肽药物的特点
据郭佳博士介绍，相对于小分子化药，多肽药通过临床试验批准上市概率比小分子药高出2倍，研发平均周期少0.7年[5]，并且代谢产物为氨基酸，一般不考虑多肽药物的代谢产物是否有毒性；相对于蛋白和单抗药，多肽化学合成技术现在已经成熟，研发成本比前两者低，而且产品容易与杂质分离，纯度高，容易引入非天然氨基酸进行改造，这是最初接触多肽药投资时比较直观的感受。
漫投简史通过查阅公开资料，特整理多肽药物特点如下：
① 多肽药物具有较高的安全性和较高的靶标亲和力，多肽主要通过蛋白水解降解和肾过滤来清除，水解的产物为氨基酸，因此一般不考虑多肽药物的代谢产物是否有毒性。
② 开发的多肽类药物往往以内源性多肽为模板，通常具有较高的靶标亲和力，存在较小的脱靶风险[4]。
③ 多肽药通过临床试验批准上市概率比小分子药高出2倍，研发平均周期少0.7年[5]。多肽类药物的开发也已经延伸多个疾病治疗领域，包括抗感染、抗肿瘤、生理调节、疼痛、心衰、骨质疏松、糖尿病、疫苗等，可以预计多肽类药物在不久的将来可能取代现存小分子化学药物。
④ 与蛋白相比，多肽化学合成技术成熟，容易与杂质或副产品分离，纯度高，并且容易引入非天然氨基酸。而重组蛋白的质量、纯度和产量都难以保证；重组蛋白也不能引入非天然氨基酸，不能在末端酰胺化，同时生产周期长，成本高。多肽一般比蛋白和抗体类药物成本低，比大多数小分子药物的合成成本高[5]。
表. 多肽药物与传统化药和蛋白药的比较
⑤ 多肽易降解，具有较短的半衰期和较高的血浆清除率[6]。多肽最大的问题是不能口服，主要是因为易被降解和难穿越肠黏膜。另外多肽入血后易被血浆中的蛋白水解酶水解，具有短的血浆半衰期和血浆清除率，影响药效发挥和给药途径选择，而因此也不会产生药物蓄积作用。
⑥ 多肽药物随着氨基酸组成数量的增多，可能产生免疫原性。
多肽药物目前还面临着一些挑战，如合成技术、生产工艺和产品纯度等方面的问题，导致产品质量达不到要求，或者成本过高等因素，限制着多肽药物的发展。同时，不仅仅需要发现新的多肽药物，而且要找到新的剂型和药物传递系统，以便于多肽药物进入体内能继续维持稳定和活性。
多肽药物的市场情况
据郭佳博士介绍，有超过约80种多肽药物在全球上市，覆盖200多亿美元的市场，另有150余个在开展临床试验，全球科学家们和制药公司很重视这一细分领域的未来潜力，但是在我国仍需努力。漫投简史根据郭佳博士和公开调研资料进行了精心整理，并供大家阅读：
全球多肽药物的市场在2015年已经达到220亿美元，占医药品市场总分额的2%左右，保持12%左右的增速，到2018年达到254美元。上市多肽药物中数个10亿美元级别以上的大品种，如胰岛素、格拉替雷、利拉鲁肽、度拉鲁肽、阿必鲁肽、索马鲁肽、特立帕肽，阿巴帕肽、生长激素，心房利钠肽、Etelcalcetide等。
根据药渡数据统计，从全球地区分布上看，目前北美地区市场占比最大，并且由于高昂的药品价格和庞大的患者群体，预计北美地区的领先地位将维持到2020年。
在中国，多肽药物受到工艺、设备及技术等条件的限制，具有大规模生产化学合成多肽类药物能力的企业较少，市场竞争缓和；我们通过对CFDA官网数据库的检索发现，我国目前有超过48个多肽类药物上市，基本以国外进口品牌为主，国产多肽药基本上为仿制国外已过专利保护期的老品种，市场还未成熟[7]。
近年来，随着国内一批具备化学合成多肽类药物能力的医药企业的快速崛起，以地奥九泓（地奥集团）、翰宇药业（股票代码：300199）、中和药业、双成药业（股票代码：002693）等为代表的少数几家具有大规模生产能力的医药企业开始崭露头角，但产品依旧是多肽仿制药为主，竞争力较弱。迄今为止，中国聚焦多肽创新药的研发企业还处于相对空白阶段，较知名的只有麦科奥特、普莱医药等少数几家多肽创新药公司。布局多肽的企业，经营的业务主要分为客户定制肽、多肽CRO、美容多肽、多肽API、多肽仿制药制剂、多肽创新药，如下表[8]。
表.国内多肽药代表公司汇总
根据智研咨询统计，2013-2015年我国多肽类药物的市场销售额保持了快速增长势头，由417亿元上升至542亿元，复合增长率为14.07%，市场成长性较好。2017年，我国多肽类药物行业市场规模630.5亿元，同比增长16.20%[1][8]。
多肽类药物在不久的将来可能取代越来越多的现存药物，成为各医药公司新药研发的重要方向之一，多肽类药物是后基因组时代新药研究领域最受关注的热点之一。
多肽药物的研发新方向
据郭佳博士介绍，以往在国内提到多肽药的创新，多数是在制剂层面，基本围绕微球等缓释技术，而实际上，近年在多肽创新药领域出现了诸如多功能肽、多肽-药物偶联药物、膜穿透肽等多种新技术，为多肽的创新提供了有力技术支持。
漫投简史通过对郭佳博士专访内容和公开资料，特整理多肽药物新方向如下：
① 多功能多肽药
多功能多肽是将多个多肽功能部位偶联，从而发挥多种功能，同时提高适应症的有效性和成药性。与单一多肽相比，不同信号传导机制的同时激活使生物活性益处最大化，使副作用最小化，并提供更平衡的药代动力学作用特征。目前此类研究多为国外大药厂研发，包括礼来、默克、强生、赛诺菲、诺和诺德等；国内多功能多肽药物仅麦科奥特一家，其首款双功能多肽新药已在美国开展临床试验研究。
表. 国外部分多功能肽研究情况
② 多肽-药物偶联药物
多肽-药物偶联药物 (PDC) 是一种新型的偶联药物，是将细胞靶向多肽与药物分子偶联，增强药物的靶向性，提高有效性和降低不良反应。相对于抗体-药物偶联药物（ADC，antibody drug conjugate）来说，它是靠10个左右氨基酸的肽链靶向肿瘤细胞，所以不会带来免疫反应；并可利用固相合成法进行大规模制备；能快速被肾脏消除，对骨髓和肝脏的毒性更低；与运输药物专用的噬菌体、腺病毒或其他微生物不同，此载体不含有传染性物质。目前布局该方向的企业较少，同宜医药（苏州）首款多肽-药物偶联新药开展临床试验。
③ 细胞穿膜肽
细胞穿膜肽（CPPs）是一类由通常不多于30个氨基酸残基组成的、能够直接穿过细胞膜进入细胞的多肽。这类物质均为带有正电荷的长短不等的多肽片段，其中富含精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸残基，二级结构皆具有α-螺旋的空间构象。利用这些特性，目前已人工合成了穿透力更强、效率更高的穿膜肽PEp-1、MPG，并且成功地携带活性物质（如小分子药物、多肽、蛋白质、siRNAs、纳米粒子）进入细胞发挥生物学活性，也有学者称这类短肽为蛋白转导域或特洛伊木马肽。细胞穿膜肽能有效地促进生物大分子药物经皮吸收，在靶向制剂、经皮给药制剂和化妆品领域等方面具有重大的价值，能够显著提高药物的生物利用度。
④ 个性化多肽疫苗
肿瘤细胞和正常细胞的区别可以用千差万别来形容，但是最根本的不同还是由于肿瘤细胞的突变。有许多肿瘤细胞均具有各种不同的突变，而一些突变经过MHC被呈递到肿瘤细胞表面，进而被T细胞的TCR特异性识别，从而直接杀伤肿瘤细胞，这样的突变肽段就被称为新抗原“neoantigen”。
⑤ 高端制剂
多肽药由于半衰期短，对现有的多肽药成品升级是一件非常有意义的事。目前国外对多肽药物的改良的思路一般是注射产品长效化，如制备多肽脂质体、多肽微球、聚乙二醇修饰、融合蛋白或皮下植入，二是绕过注射，口服给药、透皮给药和吸入给药。
展 望
郭佳博士表示，我国目前创新药研发热度与日俱增，医药投资也在蓬勃发展，多肽合成技术和多肽药物设计理论的成熟将增强我国多肽创新药研发的国际竞争力，推进多肽药物行业的快速发展。
引用文献
[1] 智研咨询.《2019-2025年中国多肽类药物行业市场运行态势及投资前景评估报告》
[2] 中国制药网.
[3] 聂彩辉，徐寒梅.多肽药物的发展现状[J].药学进展，2014-03，38（3）：197-198.
[4] 姚金凤,白露,宋亚芳.多肽类药物代谢研究进展[J].中国药理学通报, 2013, 29 (07): 895-899.
[5] 孙立春, David. 多肽药物研究进展[J]. 上海医药, 2014 (5): 55-60.
[6] 王克全, 徐寒梅. 多肽类药物的研究进展[J]. 药学进展, 2015 (9): 642-650.
[7] 吴夏. 全球多肽药物研发进展概览. 药渡.
[8] 智银. 多肽药物投资中的长坡和厚雪. 智银医药微信公众号.