颠覆认知！2篇Nature及高分文章连发，肠道菌群与癌症，远超你的想象

肠道微生物参与众多生理功能，越来越多的文献表明肠道菌群与癌症相关，近期Nature上线两篇重磅文章，一篇是2月27荷兰乌德勒支研究所Ruben van Boxtel与Hans Clevers合作Nature上线的“Mutational signature incolorectal cancer caused by genotoxic pks+ E. coli”

图片来源：Nature

文章发现：携带pks毒力基因岛的大肠杆菌可产生基因毒素colibactin，通过使用肠道微生物产生的colibactin对体外培养的人类肠道干细胞（类器官）进行注射，发现colibactin或pks+大肠杆菌可以导致基因损伤（单碱基替换和插入缺失）进而造成大肠癌的发生，该文章揭示了肠道微生物产生的代谢物可直接引起基因突变，从而引起癌变。为预防和治疗癌症提供研究基础和新的可能。

另一篇是3月11日Rob Knight团队Nature上线的“Microbiome analyses of blood and tissues suggest cancer diagnosticapproach”。

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文章分析了33种癌症的全基因组和全转录组数据（1万患者，1.8万样本），鉴定肿瘤和正常组织以及血液中的微生物DNA和RNA；约7.2%的序列为非人类来源，用机器学习模型鉴定出不同癌症和组织类型的微生物特征；对于无基因组改变的癌症，血液微生物DNA（mbDNA）能较好的区分不同癌症类型；分析69例健康人和100例癌症患者证实，mbDNA能用来区分健康人和癌症患者以及不同癌症类型。

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该文章首次利用AI预测肿瘤组织微生物，并表明微生物可作为癌症预测的指标，从血液看癌症，并非不可能。

Nature同期还发布了该文章的评论文章，该研究的重要性和意义，不言而喻。

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如果说以上两篇文章暗示了在肿瘤微环境中可能存在微生物，近期华人学者的这篇作品则是证实了这一假设。来自芝加哥大学和德克萨斯大学西南医学中心的华人学者联合在Journal Of Experimental Medicine（JEM,IF:10.892）发表题为“Intratumoral accumulation of gut microbiota facilitates CD47-based immunotherapy via STING signaling”的论文。文章利用微生物肿瘤内注射，发现肿瘤微环境的改变可影响基于CD47的免疫疗法。

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文章背景：

传统观点认为肠道菌群对肿瘤的影响主要是通过影响肠道免疫来实现，但微生物是否能直接作用于肿瘤微环境（TME）尚未被报道。

文章内容：

文章首先使用杰克逊实验室（Jax）和Taconic生物科学（Tac）的WT小鼠进行肿瘤移植，并进行CD47阻滞（抗体治疗），Jax小鼠对CD47阻滞有反应，而带有肿瘤的Tac小鼠无反应。而当把两种小鼠共同饲养后，Tac小鼠对CD47阻滞产生反应。提示微生物影响免疫治疗效果。

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使用抗生素处理小鼠或用无菌鼠进行试验，发现二者对CD47阻滞均无反应，证明微生物影响CD47的免疫治疗。

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单独进行肿瘤内抗生素注射，也消除了CD47阻滞的作用，说明微生物在肿瘤微环境内发挥作用。

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进一步研究发现，肿瘤越大，肿瘤部位厌氧程度越高，使用双歧杆菌静脉注射后，在肺部未检测到双歧杆菌，但可在肿瘤部位检测到，虽然单独使用双歧杆菌不影响肿瘤生长，却可增强CD47抗体的作用。说明双歧杆菌的肿瘤靶向能力是肠道菌群影响抗肿瘤反应的一种可能机制。

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使用双歧杆菌进行肿瘤的注射，可增强CD47阻滞，口服双歧杆菌也能发挥作用。

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无菌小鼠使用双歧杆菌处理后，也增强CD47阻滞的作用，但进行抗生素肿瘤内注射后，双歧杆菌增强CD47阻滞的作用被消除，证实双歧杆菌在肿瘤微环境发挥作用。

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文献表明，CD47免疫疗法依赖于I型干扰素（IFN-I）信号。于是作者使用IFN抗体肿瘤内注射，结果发现IFN抗体消除了双歧杆菌对CD47阻滞的增强作用，对树突细胞（DCs）敲除IFN基因（Ifnarf/fCd11cCre）后，同样消除双歧杆菌的作用。说明IFN-I信号对双歧杆菌发挥作用是必须的。

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进一步发现，双歧杆菌处理增加了IFNβ和IFNγT细胞数量，但抗生素肿瘤内注射后，IFNβ和IFNγT细胞数量减少。并且Rag−/−小鼠废除了双歧杆菌对D47阻滞的增强作用。说明双歧杆菌的作用具有IFNβ和T细胞依赖性。

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文献表明，干扰素基因刺激物（STING）在抗CD47介导的抗肿瘤作用中可调节IFN-I表达。小鼠敲除STING基因（Tmem173−/−）后，消除了肿瘤内注射或口服双歧杆菌产生的作用。

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对DCs敲除STING基因（Tmem173f/fCd11cCre）后，同样消除了双歧杆菌的作用，而肿瘤内注射STING兴奋剂DMXAA，增强了双歧杆菌对D47阻滞的增强作用。说明双歧杆菌增强D47阻滞依赖于STING信号。

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文章总结：

文章通过微生物处理增加免疫治疗效果，肿瘤内注射益生菌和抗生素加以验证，之后证明益生菌的作用依赖于IFN-I信号和T细胞，并受STING信号调节。

文章逻辑清晰，实验完整，从科学假设到实验论证，环环相扣。并颠覆人们常规认识，证明微生物存在于肿瘤微环境，并影响免疫疗法的抗肿瘤效果。

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