肠道菌群作为寄居在人体肠道内的微生物群落，是近年来微生物学、医学、基因学等领域最引人关注的研究焦点之一。随着抗生素的迅速使用和高热量、低纤维饮食的摄入导致肠道微生物群落紊乱，使人类易患代谢综合征等多种疾病。虽然已有大量的研究致力于微生物群对个体出生后的环境影响，但是我们对于胚胎期肠道微生物群的作用却知之甚少。（有关肠道菌群的推文我们之前也出过很多期，有兴趣的小伙伴可戳：肠道菌群又一发现！《Cell》重磅揭示，胰腺癌患者生存期的长短由肠道内细菌决定，冥冥中并非天注定；科研进展：肠道菌群通过S-亚硝基化调控miRNA；2篇《Nature》揭示肠道菌群和糖尿病发病机制的关系；从一篇《CELL》引起的争议来看目前脑科学相关动物模型建立的困境）
2020年2月28日日本东京农工大学Ikuo Kimura、庆应大学Koji Hase等研究人员在science上在线发表了题为Maternal gut microbiota in pregnanc influences offspring metabolic phenotype in mice的研究性论文，该研究发现了孕期母体微生物群对后代的肥胖具有抵抗力，进一步揭示了妊娠期间母体肠道环境影响后代代谢的具体机制。
为探讨妊娠期母鼠肠道微生物群对后代的影响，作者将妊娠的小鼠放入无菌环境中培养，随后将新生小鼠使用高脂食物喂养结果发现与对照组相比新生小鼠出现了肥胖表型，这说明没有肠道微生物的妊娠母鼠产生的后代更容易肥胖。
那么后代的这种表型是由怀孕期间什么因素影响的？随后作者分析了妊娠期间母体及其胚胎血浆中亲水和亲脂代谢产物，发现无菌环境的母体以及胚胎血浆中SCFAs（短链脂肪酸如：乙酸、丙酸和丁酸）水平显著降低，并且先前的研究发现肠道微生物产生的SCFAs可以通过激活GPR41和GPR43调节宿主能量代谢。因此这些SCFAs可能是影响后代的关键因素。
作者进一步研究在胚胎发育过程中GPR41在交感神经系统中的作用以及GPR43在肠和胰腺中的作用。当小鼠敲除GPR41后交感神经投射到心脏的水平明显减少，并且进一步阻断了丙酸诱导的交感神经细胞分化。因此作者推测来自母体肠道微生物群的丙酸盐可以通过GPR41促进交感神经的发育。
值得注意的是，在无菌环境胚胎的结肠和胰腺中GPR43的表达均显著低于无特定病原体的胚胎。丙酸盐作为GPR43的配体可以显著促进肠内器官中GLP-1+肠内分泌细胞的分化，但这种效应在Gpr43敲除的胚胎器官中被消除。这说明丙酸介导的GPR43信号转导是胎儿期肠内分泌细胞发育的先决条件。而通过研究GPR43在胚胎发育过程中对b细胞分化的影响发现Gpr43敲除后胚胎的血浆胰岛素水平明显低于野生型胚胎。因此SCFA-GPR43信号转导可能在胚胎胰岛素分泌中也起着重要作用。
为了进一步证明在发育起源中SCFAs对肥胖抵抗的的重要性，作者在常规条件下给怀孕的小鼠喂高纤维和低纤维的食物，然后检查其后代对肥胖的易感性。结果显示高纤维摄入抑制了高脂食物诱导的体重增加，但是妊娠老鼠使用抗生素消除肠道微生物群后这种效应也随之消失。并且高纤维喂养小鼠胚胎中与低纤维喂养的小鼠相比胚胎血浆中SCFA和胰岛素水平都明显升高。因此，由母体肠道微生物群通过膳食纤维发酵产生的SCFAs通过母体循环提供给胚胎，改善胎儿葡萄糖稳态，并赋予后代对肥胖的抵抗力。
最后作者使用添加丙酸盐的低纤维饲料喂养怀孕小鼠以确定丙酸盐在后代肥胖抵抗中的作用。结果发现丙酸盐处理抑制了高脂食物诱导的成年子代体重、肾周、皮下和肝脏重量的增加。进一步逆转了交感神经向心脏的投射阻滞，提高了胚胎血浆胰岛素水平。这些观察结果确定了母体丙酸的重要性，它使得后代对肥胖具有抵抗能力。
作者确定了孕期母体肠道微生物群通过SCFA-GPR41和SCFA-GPR43信号赋予后代抵抗肥胖的能力。妊娠期间胚胎交感神经、肠道和胰腺中GPR41和GPR43检测到来自母体肠道微生物群的SCFAs从而影响代谢和神经系统的产前发育。这些发现表明孕期母体肠道环境是影响后代代谢，预防发生代谢综合征的关键因素。因此妊娠期间母体的肠道微生物环境可以为子代的代谢综合征提供研究线索。
该研究的通讯作者之一是来自东京农工大学的Ikuo Kimura教授，他已于去年九月份在Nature Communications上发表了题为Gut microbiota confers host resistance to obesity by metabolizing dietary polyunsaturated fatty acids的论文。这篇文章同样提出了肠道菌群的重要性，肠道微生物群通过产生多不饱和脂肪酸代谢物，赋予了宿主对高脂食物诱导的肥胖产生了抵抗力。这为靶向肠道菌群及其代谢物来改善代谢疾病带来新思路。
而关于本文中提到的游离脂肪酸在受体信号转导、基因表达、能量代谢等生理过程中的作用可以阅读Ikuo Kimura教授在Physiological Reviews上发表的题为Free Fatty Acid Receptors in Health and Disease的综述性文章，该文详细介绍了不同的游离脂肪酸受体在不同细胞/组织中的表达及发挥的不同生理功能，揭示了代谢和免疫疾病疗法未来的研究发展。
图片来源：Physiological Reviews官网
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