吐血整理！三句话看遍Nature新冠研究进展
为了让大家更全面地了解新冠研究进展，我们整理了Nature杂志上所有的新冠研究结果，三句话让你看懂一篇Nature!
1. 中国出现与人类呼吸道疾病有关的新型冠状病毒（2020.2.3 ）
中国复旦大学附属公共卫生临床中心张永振教授团队，报道了上海的326名COVID-19病例的病毒学和免疫学特征。研究分析了112个患者的病毒序列，并结合GISAID中信息，发现病毒序列进化很稳定。但是在武汉疫情爆发初期，根据是否有华南海鲜市场接触史，病毒可分为两个亚型（clade 1或2），这两个亚型病毒的毒力和感染患者的临床结局并无区别。
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2008-3
2. 新型冠状病毒可能源于蝙蝠（2020.2.3）
中国科学院武汉病毒研究所石正丽团队，从5名患者获得了全长基因组序列，这些序列几乎完全相同，与SARS-CoV具有79.6%的同源性，2019-nCoV在全基因组水平上与蝙蝠冠状病毒96%相同。对7个保守的非结构蛋白结构域的成对序列分析表明，该病毒属于SARSr-CoV,从一名危重患者的支气管肺泡灌洗液中分离出的2019-nCoV病毒可被多名患者的血清中和。证实了2019-nCoV使用与SARS-CoV相同的细胞进入受体血管紧张素转换酶II (ACE2)。
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2008-3
3. SARS-CoV-2凸起受体结合域结构与ACE2受体结合（2020.3.30）
中国清华大学生命科学学院王新泉团队，确定了SARS-CoV-2 凸起受体结合域（RBD）的晶体结构与血管紧张素2（ACE2）受体结合。SARS-CoV-2 RBD的全部ACE2结合基团对SARS-CoV-2 RBD至关重要，其中大部分要么高度保守，要么与SARS-CoV RBD中的残基具有类似的侧链特性，结构分析确认了SARS-CoV-2 RBD结合ACE2 的残基，其中大部分要么高度保守，要么与SARS-CoV RBD中的分子具有类似的侧链性。此外，还分析了靶向RBD的两种SARS-CoV的抗体表位。
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2180-5
4. COVID-2019住院患者的病毒学评估（2020.4.1）
德国慕尼黑施瓦宾医院的Clemens Wendtner团队，报告了9例COVID-19的详细病毒学分析，在症状出现的第一周，咽部病毒脱落量非常高，在第4天，每个咽拭子的RNA拷贝数最高为7.11 ×108。传染性病毒很容易从来自咽喉或肺的样本中分离出来，但不从粪便样本中分离。血液和尿液样本未产生病毒。在一个病人的咽喉和肺样本中一致检测到序列不同的病毒种群，证明了病毒的独立复制。从痰中脱落的病毒RNA持续到症状结束。50%的患者血清转化于7天后发生，但随后病毒载量没有迅速下降。COVID-19可表现为上呼吸道的轻度疾病。
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x
5. SARS-CoV-2受体识别的结构基础（2020.3.30）
美国明尼苏达大学Fang Li团队确定了与ACE2配合物的SARS-CoV-2穗蛋白的受体结合域(RBD)的晶体结构。与SARS-CoV RBD相比，SARS-CoV-2 RBD中的ace2结合脊具有更紧密的构象;此外，SARS-CoV-2 RBD中几个残基的变化稳定了RBD ACE2界面上的两个病毒结合热点。这些结构特征增加了SARS-CoV-2 RBD与ace2的结合亲和力。此外，我们发现与SARS-CoV-2密切相关的蝙蝠冠状病毒RaTG13也以人类ACE2为受体。ACE2识别中SARS-CoV-2、SARS-CoV和RaTG13的差异揭示了SARS-CoV-2在动物和人类之间的潜在传播。
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2179-y
6. 解析SARS-CoV-2主蛋白酶Mpro三维结构及其抑制剂的发现（2020.4.9）
中国上海科技大学杨海涛团队，识别Mpro是冠状病毒的关键酶，确定了其晶体结构，在介导病毒复制和转录中具有关键作用，是一个SARS-CoV-2的药物靶点。此外，通过计算机辅助药物设计鉴定了一种抑制剂(N3)。
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2223-y
7. SARS-CoV-2蛋白相互作用图揭示了药物再利用的靶点（2020.4.30）
美国加州大学旧金山分校的Nevan J. Krogan团队在人类细胞中克隆、标记并表达了29个SARS-CoV-2蛋白中的26个，鉴定出332个高度可信的SARS-CoV-2-人蛋白-蛋白相互作用。其中确定了69种化合物，其中29种FDA批准的药物、12种临床试验药物和28种临床前化合物。多种病毒检测筛选其中的一个子集，发现了两组显示抗病毒活性的药理学因子:mRNA翻译抑制剂Sigma1和预测调节因子Sigma2受体。
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9
8. 利用合成基因组平台快速重建SARS-CoV-2（2020.5.4）
瑞士伯尔尼大学Volker Thiel团队，基于酵母合成基因平台，已经能够在收到合成的DNA片段后一周内，对最近流行的SARS-CoV-2进行化学合成、克隆并使其复活。
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2294-9
9. 从马来亚穿山甲分离出SARS-CoV-2相关冠状病毒（2020.5.7）
中国华南农业大学沈永义团队，从一只马来亚穿山甲（Malayanpangolins）分离得到的一种冠状病毒分别与SARS-CoV-2的E、M、N和S基因呈现出100%、98.6%、97.8%和90.7%的氨基酸同源性。特别是穿山甲冠状病毒S蛋白中的受体结合域与SARS-CoV-2的受体结合域只有一个非重要氨基酸的差异。在分析的25种马来亚穿山甲中，有17种发现了穿山甲冠状病毒，被感染的穿山甲出现临床症状和组织学改变，循环中的穿山甲冠状病毒抗体与SARS-CoV-2的S蛋白发生反应。
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2313-x
10. SARS-CoV-2在hACE2转基因小鼠中的致病性（2020.5.7）
中国医学科学院实验动物研究所的秦川团队，使用携带人类血管紧张素2（hACE2）的转基因小鼠感染SARS-CoV-2研究病毒的致病性。在感染SARS-CoV-2的hACE2小鼠中观察到体重下降和病毒在肺中的复制，发现典型的组织病理学表现为间质性肺炎，肺泡间质内可见明显的巨噬细胞和淋巴细胞浸润，肺泡腔内巨噬细胞聚集。
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2312-y
11. 接种SARS-CoV-2的恒河猴的呼吸系统疾病（2020.5.12）
美国国家卫生研究院过敏和传染病研究所Emmie de Wit团队，将恒河猴作为新型冠状病毒病模型的建立，展示了SARS-CoV-2在受感染的恒河猴中引起呼吸系统疾病，持续8-16天，肺x线片中可见肺浸润，所有动物的鼻咽拭子和支气管肺泡灌洗液中均检测到高病毒载量。此外，在一个动物身上观察到直肠脱落时间延长。
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2324-7
12. 金黄地鼠SARS-CoV-2的发病机制及传播（2020.5.14）
中国香港大学李嘉诚医学院Hui-Ling Yen团队，报道了 金黄地鼠(golden Syrian hamsters) SARS-CoV-2的发病机制和传播能力。免疫组化显示，在接种后第2-5天，病毒抗原出现在鼻粘膜、支气管上皮细胞和肺实质区，第7天病毒迅速清除，肺细胞增生。十二指肠上皮细胞中也发现病毒抗原，粪便中检测到病毒RNA。SARS-CoV-2通过直接接触和气溶胶从接种的仓鼠有效地传播到未接种的仓鼠，在肮脏的笼子里通过污染物传播的效率较低。接种和自然感染的仓鼠体重明显下降，所有动物在中和抗体下的检测恢复。
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2342-5
13. 狗感染SARS-CoV-2（2020.5.14）
中国香港大学Malik Peiris团队，在香港特别行政区确诊的人COVID-19病例的家庭中，每15只狗中有2只被发现感染。SARS-CoV-2RNA在一个17岁大的绝育的雄性博美犬体内被检测到。一只2.5岁的雄性德国牧羊犬曾两次感染SARS CoV-2 RNA，并从鼻和口腔拭子中分离出病毒。使用血小板中和试验检测，这两只狗都有抗体反应。来自这两条狗的病毒基因序列与在各自的人类病例中检测到的病毒完全相同。这些动物在隔离期间仍无症状。目前还不清楚受感染的狗是否会将病毒传染给其他动物或传染给人类。
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2334-5
14. SARS-CoV-2感染的宿主细胞的蛋白质组学揭示了治疗靶点（2020.5.14）
德国歌德大学医学院Christian Münch团队，建立了SARS-CoV-2临床分离物感染的人细胞培养模型。利用该系统，通过翻译和蛋白质组学在感染后的不同时间测定了SARS-CoV-2的感染情况，分析表明SARS-CoV-2可以重塑细胞的中心通路，如转译、剪接、碳代谢和核酸代谢。针对这些途径的小分子抑制剂阻断了病毒在细胞中的复制。
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2332-7
15. 人类SARS-CoV单克隆抗体强效交叉中和SARS-CoV-2（2020.5.18）
瑞士Vir子公司Humabs生物医学公司的DavideCorti团队，报道了从2003年感染SARS-CoV的个体的记忆B细胞中识别出的针对SARS-CoV-2 S的多个单克隆抗体。一种名为S309的抗体可以通过S受体结合域有效中和SARS-CoV-2和SARS-CoV伪病毒以及真实的SARS-CoV-2，包括S309和其他抗体在内的抗体混合物进一步增强了SARS-CoV-2中和作用，并可能限制中和逃逸突变的出现。这种称为S309的抗体目前在Vir生物技术公司已进入快速开发和测试阶段，下一步可能进行人体临床试验。
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2349-y
16. 与COVID-19临床结果相关的病毒和宿主因素（2020.5.18）
中国上海复旦大学公共卫生临床中心卢洪洲团队，对上海市326例新冠肺炎确诊病例的临床、分子和免疫学资料进行了分析。来自112个高质量样本的SARS-CoV-2基因组序列与全球流感数据共享计划(GISAID)中的序列显示了稳定的进化，并表明在武汉疫情早期阶段存在两种不同的接触史的主要谱系。然而，他们表现出相似的毒性和临床结果。淋巴细胞减少，尤其是入院时CD4+和CD8+ T细胞计数减少，是疾病进展的预测因素。严重或危重疾病患者治疗期间IL-6和IL-8水平升高，并与淋巴细胞计数下降相关。
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2355-0
17. 复制SARS-CoV-2聚合酶的结构（2020.5.21）
德国哥廷根大学Patrick Cramer团队，展示了活跃的SARS-CoV-2RdRp的低温电子显微结构，模拟了复制酶。该结构包括病毒蛋白nsp12、nsp8和nsp7，以及超过两圈的RNA模板-产物双链结构，nsp12的活性位点裂解结合第一轮圈RNA并通过保守残基介导RdRp活性。两个拷贝的nsp8结合到相对的两边的裂缝和第二圈RNA位置上。nsp8的长螺旋沿RNA突出，形成带正电的“滑动杆”，可以解释RdRp的持续合成过程，这是复制长冠状病毒基因组所必需的。
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2368-8
18. 由SARS-CoV-2感染引起的人类中和抗体（2020.5.26）
中国清华大学医学院张林琦团队，报告了从8例SARS-CoV-2感染者的单个B细胞中分离出来的特异性单克隆抗体，并鉴定了206个受体结合结构域 (RBD)，发现了有效的抗SARS-CoV-2中和活性的抗体，并且识别病毒RBD的抗体基本不结合SARS-CoV和MERS-CoV，而这种交叉识别的反应多发生于RBD以外的区域。RBD结合抗体的晶体结构分析显示空间位阻可以抑制病毒与ACE2的结合，阻断病毒进入。这些发现表明抗RBD抗体是病毒种特异性抑制剂。
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2380-z
19. 靶向SARS-CoV-2受体结合位点的人类中和抗体（2020.5.26）
中国科学院微生物研究所严景华团队，发现了两种具有较强毒SARS-CoV-2特异性中和活性的特定人类单克隆中和抗体，其中代号为CB6的抗体在恒河猴动物实验中能够显著抑制病毒感染，显示出治疗和预防效果，具有进行临床转化的价值。
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2381-y
结语：
好啦！这就是目前Nature杂志上所有有关新冠的研究，以上研究结果都是科学家冒着被感染的风险的心血之作，只有他们的研究才能揭示COVID-19的真实面目，并且推动疫苗的诞生，让我们向他们致敬！SARS-CoV-2是一个新出现的病毒，人类对它的认识是一步步累积的结果，前方仍然有太多的未知，我们期待更多的研究结果出现，可以找到战胜它的法宝，未完待续……
注：此推文未经许可禁止转载！
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