流行病学数据表明：新冠病毒具有“性别偏见”

来源｜细胞PRO

作者｜摩西、River Ning

编辑｜南风

导语 /   Introduction   

COVID-19的全球大流行使得人们对机体免疫的关注进一步增加。积累的数据表明，这一传染性疾病除了多发于老年人，还具有一定的性别偏见。这一现象，在免疫性疾病里似乎并不是初次出现。

COVID-19感染和死亡率的性别偏差

从03年的的非典型肺炎疫情和非典型2019冠状病毒疾病大流行所得的流行病学数据和观察报告都有一个共同特点: 男性比女性更有可能出现更严重的疾病和死亡。

Anissa Viveiros等于2020年11月11日汇编了全球卫生50/50编制的公开可用数据，包括各国政府、官方媒体/社交媒体通信、国家监控中心，以及全球/区域协调机构等，创建了全球报告的2019冠状病毒疾病流行病学数据的感染占比和死亡人数的性别比例，来源数据中，所有国家男性的平均感染率为53.5%，所包括国家的男性平均死亡率62.4%。平均比例在图中由红线标明。

全球报告的2019冠状病毒疾病按性别区分的感染率流行病学数据

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Viveiros A,Rasmuson J,Vu J, et al. Sex Differences in Covid-19: Candidate Pathways, Genetics of Ace2, and Sex Hormones[J]. American Journal of Physiology-heart and Circulatory Physiology, 2021, 320(1): 0-0.

全球报告的2019冠状病毒疾病按性别区分的死亡率流行病学数据

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Viveiros A,Rasmuson J,Vu J, et al. Sex Differences in Covid-19: Candidate Pathways, Genetics of Ace2, and Sex Hormones[J]. American Journal of Physiology-heart and Circulatory Physiology, 2021, 320(1): 0-0.

相关的2002-2003年 sars 冠状病毒流行病学数据表明，重症监护室(icu)入院和死亡的临床疾病结果方面存在明显的性别相关性，其中男性重症和死亡的风险更高，这一差异在不同年龄段都一样成立。在大多数国家，2019冠状病毒疾病的性别差异是一致的，两性的感染发生率(百分比)相似，然而，在全球范围内，男性始终表现出更严重的表型，死亡率占到一半以上。

近年来，性别差异在临床疾病结果中的重要性日益得到认可。而事实上，这方面研究开始于对心血管疾病(cvd) ，包括心力衰竭(hf)、心肌梗死和高血压的临床研究。性别差异是心衰表现的基础，老年女性保留左心室射出分率优先发展心衰(hfpef) ，伴有高血压背景，而男性心衰表现为射出分率减少(hfref)伴有冠状动脉疾病(cad)。此外，在对弗雷明汉研究中的年龄进行调整后，患有 hf 的女性比男性的存活率要高。并且男性高血压发病率高于年龄匹配的绝经前妇女。

心血管疾病和2019冠状病毒疾病有多重联系。首先，2019冠状病毒疾病的一个重要并发症是心血管疾病的发展，包括心肌炎、心律失常和心力衰竭，而预先存在的心血管疾病增加了病毒感染出现严重后果的可能性。其次，cvd 和2019冠状病毒疾病的发病机制在关键的信号通路上有重叠，即先天免疫系统和反调节因子（RAS）。事实上，自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎和牙周炎，与加速动脉粥样硬化和随后的心血管疾病风险增加。

易感患者慢性炎症、自身免疫过程和动脉粥样硬化发展之间的相互作用

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Abou-Raya S, Abou-Raya A, Naim A, Abuelkheir H. Chronic inflam-

matory autoimmune disorders and atherosclerosis. Ann NY Acad

Sci 1107: 56–67, 2007. doi:10.1196/annals.1381.007.

性别差异的可能原因

先天免疫

先天免疫系统驱动对病毒感染的最初反应。当宿主细胞模式识别受体(PRRs) ，如 RIG-I-like 受体和 TOll-like 受体(TLRs) ，识别到病毒成分的病原体相关分子模式，会随之激活信号级联以抗击感染。免疫学上的性别差异在传染病的流行、严重程度和发病机制中扮演着重要的角色。成年妇女发生快速和侵略性先天和适应性免疫反应，以打击入侵的病原体。相比之下，男性的免疫反应较弱，更容易受到病毒感染。

先天免疫反应是病毒清除和发病机制的主要驱动因素。具体来说，I型干扰素(IFNs)可以限制病毒感染，启动组织修复，并设定后天免疫系统来消灭病毒。如果置之不理，异常的细胞因子和趋化因子的产生(其中许多是干扰素刺激的基因)会导致严重急性呼吸综合症功能障碍，包括急性呼吸窘迫症候群的发生。在SARS-CoV-2的情况下，男性感染症状的严重程度较高与先天免疫系统细胞因子水平的增加有关，其中包括 IL-8和 IL18。而女性感染症状较为轻微，与T细胞活化增高相对应。

a，CD3阳性细胞中CD4和CD8的百分比。

b，CD4和CD8 T细胞中CD38和HLA-DR的代表性2D图。

c，CD38HLA-DR CD4或CD8细胞在CD3阳性细胞中的百分比。

d，CD4和CD8 T细胞中PD-1和TIM-3的代表性2D图。

e，CD3阳性细胞中PD-1TIM-3 CD4或CD8细胞的百分比。

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Takahashi T, Ellingson MK, Wong P, Israelow B, Lucas C, Klein J, et al. Sex differences in immune responses that underlie COVID-19 disease outcomes. Nature 588: 315–320, 2020. doi:10.1038/s41586-020-2700-3.

反调节因子RAS：ACE2

SARS-CoV-2病毒主要劫持两种广泛表达的内源性蛋白以促进感染，即血管紧张素转换酶2（ACE2）和跨膜蛋白酶丝氨酸2（TMPRSS2）。AnissaViveiros等通过动物实验和人体器官实验，研究了ACE2和TMPRSS2的表达水平和活性，开始解构COVID-19严重程度中的性别偏见。他们首先通过免疫印迹测量小鼠蛋白水平，与较年轻的年龄组相比，老年男性和女性的ACE2表达升高（A）。免疫荧光显示ACE2的主要周细胞和血管分布（与NG2共定位）（B）。

而后分析了年轻和衰老的外植人心脏样本。ACE2免疫荧光证实，ACE2蛋白水平在老年男性中升高，但在老年女性中未升高（C-D）。ACE2活性与免疫印迹结果一致，其中老年男性的ACE2活性升高。老年男性的肺部和心脏中的ACE2增加，并且肾脏中的性别而不是年龄依赖型模式有利于男性。这些变化可能导致男性COVID-19患者报告的严重程度提升，例如形成更高的重症率以及更高的死亡可能。

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Anissa Viveiros, Mahmoud Gheblawi, Preetinder K. Aujla, Deanna K. Sosnowski, John M. Seubert, Zamaneh Kassiri, Gavin Y. Oudit, Sex- and age-specific regulation of ACE2: Insights into severe COVID-19 susceptibility, Journal of Molecular and Cellular Cardiology, Volume 164, 2022, Pages 13-16, ISSN 0022-2828, https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2021.11.003  (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022282821002182)

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