英国学者开发iPSC精简版，仅需13天，可“逆转生物时钟”30年
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返老还童，是人类孜孜以求的梦想，随着再生医学的飞速更迭，逆转生命时钟，也不是不可能。而且相比以往的研究，科学人员不断开发出新的方法，刷新着人类对于生命的有限认知。
近日，英国Babraham研究所开发了一种新方法，可以将人类皮肤细胞“生物时钟倒拨”30 年，并且是在不失去其特殊功能的情况下逆转细胞的衰老时钟。该研究于4月8日发表在eLife杂志上，虽然处于探索的早期阶段，但此项研究可能会彻底改变再生医学。
论文截图
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何为再生医学
随着年龄的增长，细胞衰老与功能下降，基因组中积累了衰老的痕迹，包括基因表达改变和表观基因组紊乱。体细胞重编程，是将体细胞转化为诱导多能干细胞 (iPSC) 的过程，可以逆转这些与年龄相关的分子变化。
然而，在iPSC重编程期间，体细胞身份会丢失，并且可能难以重新获得。因为重新分化的 iPSC 通常类似于胎儿时期的细胞，而丢失了成熟时期的成体细胞的特征。目前，科学家们还未完全掌握一套行之有效的方法，对细胞进行更加细致的阶段性逆转诱导。
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时光倒流
Babraham 研究所的新方法是基于获得诺贝尔奖的科学家开发的IPSC技术的基础上，通过在整个过程中停止部分重编程，克服了完全擦除细胞身份特征的问题。这使研究人员能够精确找到重编程与细胞之间的平衡，不仅使它们在生物年龄更年轻，同时仍然能够保留它们的专能细胞特征。
2007年，山中伸弥是第一位将具有特定功能的正常细胞，使用称为山中因子的四个关键分子转化为具有发育成任何细胞类型的干细胞的科学家。不过，整个重编程的过程大约需要50天的时间。
而这种称为(MPTR)的“成熟期瞬时重编程”的新方法（类似于iPSC的精简版），可将细胞暴露于山中因子的时间缩短至13天。此时，与岁月相关的“痕迹”被抹去，用于研究的皮肤细胞也暂时失去了它们的身份。
部分重编程的细胞在正常条件下有序生长，其特定的皮肤细胞功能得以恢复。通过基因组分析表明，细胞具有皮肤细胞（成纤维细胞）的分子特征，并且具有产生胶原蛋白的能力。
与IPSC对比，MPTR在13天内完成诱导
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年龄不仅仅是一个数字
为了证明细胞已经恢复年轻活力，研究人员通过多种测量细胞年龄的方法，分析了细胞衰老特征的变化。第一个是表观遗传时钟，一种预测衰老、疾病及死亡的个体化生物时钟。第二个是转录组，即某一生理条件下，细胞内所有转录产物的集合，包括信使RNA、核糖体RNA、转运RNA及非编码RNA；狭义上指所有mRNA的集合。
通过这两项测量，与参考数据集进行比对，重新编程的细胞与年轻30岁的细胞的特征相匹配。表观基因组分析则显示，包括H3K9me3 组蛋白甲基化水平和DNA甲基化老化时钟，重新燃起了活力。
目前来看，这种方法与IPSC相似之处在于，细胞不仅看起来更年轻，而且功能上也像年轻细胞一样。研究中的成纤维细胞能产生胶原蛋白（这是一种存在于骨骼、皮肤肌腱和韧带中的分子，有助于为组织提供结构和治愈伤口）。与未经历重编程的对照细胞相比，再生的成纤维细胞产生了更多的胶原蛋白，并且也会迁移至需要修复的区域。
重编程的细胞产生胶原蛋白（红色显示已恢复的胶原蛋白生成）
另外，被处理过的成纤维细胞比老细胞更快地迁移和聚集。这是一个有希望的迹象，有朝一日，这项研究最终可能被用来制造愈合伤口能力更强的细胞。
未来，这项研究有助于开辟其他治疗的可能性；研究人员观察到，他们的方法对与衰老引发的相关疾病所涉及的其他基因产生了影响。例如与阿尔茨海默病相关的APBA2基因和与白内障发展有关的MAF基因，都显示出向年轻化转录水平的变化。
成功的瞬时重编程背后的机制尚未完全了解，这是下一个要探索的难题。研究人员推测，参与塑造细胞身份的基因组关键区域可能会逃脱重编程过程。
Diljeet 总结道：“我们的结果代表了我们对细胞重编程的理解向前迈出了一大步。我们已经证明，细胞可以在不失去其功能的情况下恢复活力，并且可以保留旧细胞的某些功能。我们还看到与疾病相关的基因中的衰老指标出现了逆转。”
Wolf Reik 教授是表观遗传学研究项目的组长，最近转任 Altos Labs 剑桥研究所的负责人，他说：“最终，我们或许能够识别出无需重新编程即可恢复活力的基因，并开发出只针对的减少影响衰老的基因疗法。总体而言，我们证明了将细胞年轻化与完全多能性重编程分开进行是可能的，这将有助于发现新的抗衰老疗法。”
参考资料：https://elifesciences.org/articles/71624
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