最新85345例，北京0例，致命秘密！7年前就发现类新冠肺炎病毒株？

中时电子报7月6日报导：一项惊人的新调查报导显示，中国大陆科学家2013年在废弃的矿坑内发现类新冠肺炎病毒株RaTG13，但始终未将这秘密公开。

据《周日泰晤士报》（The Sunday Times）与《澳洲人报》（The Australian）等媒体报导，这矿坑内有大批蝙蝠与老鼠出没，地上满是排泄物，而科学家发现这病毒株后，便将它存放在武汉病毒研究所（Wuhan Institute of Virology，WIV）内。

而这7年前在大陆西南部铜矿坑内发现的病毒株，据说是迄今追踪新冠肺炎大流行起源的最强线索。报导指出，有6名矿工2012年在这铜矿坑内作业后开始发烧、咳嗽，并出现肺炎症状，其中有4人后来检测新冠肺炎病毒抗体呈阳性，而另外2人还来不及接受检测便已死亡，最后有3人丧生。

而以研究蝙蝠闻名，因此有「蝙蝠女」（bat woman）绰号的武汉病毒研究所研究员石正丽2月共同执笔，发表了当时最全面的新冠病毒学术论文。

这篇发表于国际期刊《自然》（Nature）上的论文除了提供新冠病毒的完整基因描述外，还透露武汉病毒研究所内有名为RaTG13的蝙蝠病毒样本，并说它和新冠肺炎病毒COVID-19有96.2％相吻合。不过，一名石正丽的老同事说，RaTG13的样本是2013年在矿坑内发现，但并未公诸于世。

惊人发现：新冠病毒或在人群中已潜伏进化了7年

此外，据中外医讯（medinfo-au）7月3日发文显示：近期一项针对新冠病毒的系统发育分析在S蛋白进化角度提示我们，新冠病毒可能已经在人群中发展进化了至少7年。

作为百年一遇的大流行病，新冠以高传染性“突然”出现。以前的系统发育分析显示，其已知的最接近的进化亲属是一种从蝙蝠中分离出来的病毒(RaTG13)，因此人们普遍认为新冠病毒也是从人畜共患病的祖先病毒进化而来，并通过基因突变可能是在Spike蛋白受体结合域（RBD）中后具备感染人类的能力。

那么新型病毒究竟具体是在何时获得识别、结合并首次进入人体细胞的能力的？

加拿大卡尔加里大学（University of Calgary）的研究人员在2020年6月22日发表在预印本服务器bioRxiv上的一项新研究中讨论了这个问题。

研究人员使用详细的系统发育分析、祖先序列重建和分子动力学模型来研究新冠病毒Spike-RBD尖峰蛋白的功能进化，以确认Spike-RBD尖峰蛋白变体与ACE2受体亲和力的起源。

结果显示，初步的系统发育分析与之前的研究保持了一致——该病毒与蝙蝠冠状病毒（RaTG13）基因组相似度为96%，与穿山甲-CoV基因组相似度为90%。

▲新冠病毒与RaTG13基因组（96.0%序列同一性）和穿山甲-CoV基因组（90.0%序列同一性）水平相似

研究对2019年12月30日至2020年3月20日收集的479个新冠病毒序列进行更详细的分析，结果发现16个变体。其中，有11个是发生在5%或更多病例中的错义突变，而且每个变体都有自己的系统发育路线。

新冠病毒基因组变异频率

然后，研究人员试图重建Spike-RBD区域的祖先序列，这样他们就可以确定具体驱动其最近适应人类宿主的重要突变。他们重建了所有感染人类的病毒株的共同祖先Spike-RBD序列，称为N1，将与其最接近的动物病毒RaTG13的共同祖先标记为N0。N1与新冠参考序列中的Spike-RBD相同，而N0的Spike-RBD序列是唯一的，反映了新冠病毒来源的独特性。

Spike-RBD氨基酸序列的祖先序列重建

两者在4个位点上有所不同，分别是t346R、t372A、h/y498Q和n519H，这四个变化将进化的新冠病毒Spike蛋白与和RaTG13的共同祖先区分开来，而这个祖先病毒至少在2013年就已经存在了（其后代RaTG13在那一年被分离出来），这意味着N0和N1之间至少涵盖了7年的分子进化。

N0和当前Spike-RBD序列的功能差异是什么？研究人员从X射线晶体结构入手，对Spike-RBD-hACE2复合物进行了模拟实验，显示当N0变为N1时，该复合物的自由结合能下降。因此，N0变为N1实际上降低了Spike-RBD结合ACE2受体的亲和力。

▲SARS-CoV-2 Spike-RBD功能进化的特征

‍ 这表明，N0株出乎意料地比N1株具有更大的结合亲和力。那么为什么直到最近才作为一个公共卫生问题出现？

一种可能是，Spike-RBD虽能与ACE2受体结合，但可能需要其他分子成分帮助获得新的功能后，才能感染人类。第二种可能是，这种病毒可能在过去较长的时间内都能感染人体细胞，但其祖先形式要么导致的临床症状不那么明显，要么其传染性要小得多（只影响少数人），无论哪种情况，都逃脱了公共卫生系统的监测，而西班牙、意大利的污水检测的结果似乎支持这种说法。

这是第一个表明新冠病毒和RaTG13的共同祖先都具有与人类ACE2受体结合能力的研究。这提示新冠Spike-RBD似乎并不是最近才进化出与人类受体蛋白结合的亲和力，这种功能似乎一直是潜伏的，这就表明这种疾病的进化比预期的要复杂。未来在理想情况下，可以构建组合库，并对其进行功能筛选，以便更详细地了解这种病毒最近演变的分子机制。

此前也有一个国际专家团队的研究结果显示，在新冠肺炎疫情突然暴发并引发全球卫生危机之前，导致这种疾病的病毒或许已经悄悄地在人群间传播了数年甚至数十年。

据香港《南华早报》网站3月29日报道，来自美国、英国和澳大利亚三国的专家分析了世界各国科学家公布的大量数据，以寻找有关新冠病毒演化历史的线索。研究结果显示，这种病毒可能在首次被人发现前很久就已经由动物传染给人。

这些专家表示，新冠病毒具有一种独特的变异特性，这种变异特性在疑似携带病毒的动物体内并不存在，反而有可能是在反复的、小规模的人际传播过程中形成的，不过也不能排除其他可能性。

美国国家卫生研究院院长弗朗西斯·柯林斯并未参与上述研究，他说，这一研究结果表明，存在以下可能性，即新冠病毒在由动物传染给人后，才具备了让人患病的能力。

他在该研究院网站日前刊登的一篇文章中说，在经过数年甚至数十年的逐渐变异后，新冠病毒最终具备了人际传播并引发严重甚至致命疾病的能力。

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