新发现：抗生素可以治疗阿尔茨海默病
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芝加哥大学的研究人员证明，生活在肠道中的细菌类型可以影响小鼠的阿尔茨海默病症状的发展。该研究表明，通过长期抗生素治疗一方面可以改变肠道微生物减少炎症，同时可以减缓雄性小鼠大脑中淀粉样斑块的生长速度。不过同样的治疗方法对雌性小鼠却并没有影响。该研究于5月16日发表在“实验医学杂志”上（ Experimental Medicine）。
阿尔茨海默病（AD）是最常见的、与年龄相关的慢性进行性神经退行性疾病，其病理学特征主要是：沉积于细胞外的淀粉样蛋白-β（Aβ）沉积，和细胞内沉积的过度磷酸化tau蛋白和神经原纤维缠结。此外，正电子发射断层扫（MRI）描研究表明，激活的小胶质细胞和神经炎症与AD患者的认知衰退高度相关。此外，全基因组关联研究已经发现，对于先天免疫反应至关重要的基因的多态性（如CD33和TREM-2基因）可以增加迟发型AD的风险。现在已经明确了神经炎症在AD发病机制中起重要作用。
“最新的研究证据表明，肠道细菌可能在很多种神经系统疾病中发挥重要作用，如自闭症谱系障碍、多发性硬化症、帕金森病和阿尔茨海默病，”芝加哥大学分子神经生物学中心主任Sangram S. Sisodia教授解释说。生活在胃肠道的细菌或肠道微生物通常是无害的，但是，由于这些肠道菌群可以影响身体免疫系统，因而可以影响身体的多种疾病，甚至是在很远处的大脑组织。
在此次这项新研究中，Sisodia教授及其同事研究了抗生素混合物（ABX）针对不同阿尔茨海默病（APP前体型和早老型）小鼠模型APPS1-21的影响。研究结果显示，一方面抗生素治疗改变了雄性小鼠大脑中小胶质细胞的活化，将它们从一种被认为促进神经炎症的形式变为一种有助于维持健康大脑的形式，从而减少了雄性小鼠大脑中淀粉样斑块的形成，而另一方面ABX的治疗对雌性小鼠却没有影响。
与对照组（左）相比，长期抗生素治疗（右）减少了淀粉样斑块的大小（绿色），并改变了雄性APPS1-21小鼠脑中小胶质细胞的出现（红色）
在进一步的研究中，为了证明阿尔茨海默氏症的这些症状改善是由肠道微生物的改变引起的，研究人员将未用药物处理的小鼠的粪便移植到抗生素治疗的小鼠身上。该过程恢复了肠道原有微生物，从而导致了小鼠大脑中淀粉样蛋白斑块形成和小胶质细胞激活的增加。
但为什么肠道微生物的改变只影响雄性小鼠？Sisodia及其同事发现，长期抗生素ABX治疗以不同方式改变了雄性和雌性小鼠的肠道细菌。ABX治疗的雄性小鼠表现水平出升高的抗炎的神经保护因子，而雌性小鼠微生物组的变化导致它们的免疫系统增加了小胶质细胞活化的促炎因子的产生。
ABX治疗恢复APPS1-21雄性小鼠大脑皮质中的小胶质细胞稳态特征。
“我们的研究表明，肠道微生物菌群的抗生素干预对大脑中的淀粉样斑块形成和小胶质细胞活性具有选择性和性别特异性影响，”Sisodia教授说。“我们进一步想调查这些结果是否可归因于特定类型细菌的变化。”
「阿尔茨海默和脑健康」与王广成「天团健身」牵手科研实践共同启动"未名&天团健脑运动"
Hemraj B. Dodiya, Thomas Kuntz, Shabana M. Shaik, Caroline Baufeld, Jeffrey Leibowitz, Xulun Zhang, Neil Gottel, Xiaoqiong Zhang, Oleg Butovsky, Jack A. Gilbert, Sangram S. Sisodia. Sex-specific effects of microbiome perturbations on cerebral Aβ amyloidosis and microglia phenotypes. J. Exp. Med., 2019 DOI: 10.1084/jem.20182386
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