为什么：忘记熟悉的路，不知道身在何处，是阿尔茨海默病最早的症状
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要回答这个问题，首先要知道，大脑的哪个部分负责位置感和方向感。
然后我们要了解，阿尔兹海默病人的大脑哪个部分是最先开始病变的。
当我们知道这个问题的答案以后，要继续探索，是不是利用对大脑的了解进行阿尔茨海默病的早期诊断。
你有没有想过，为什么我们知道自己在什么地方，为什么我们知道回家的路在哪里，我们大脑里面的导航系统是怎么工作的？
事实上，我们的大脑确实自带GPS和地图。我们的定位功能主要是由大脑两个部分完成的。他们分别是海马体和内嗅皮层。海马体和内嗅皮层在我们的大脑里面是紧挨在一起的。先看一下这两个结构在人大脑中的位置。
发现海马体有导航功能的科学家是英国伦敦大学的JohnO’Keefe，发现内嗅皮层的导航功能的两位科学家是挪威的May-Britt Moser和Edvard Moser。这两位挪威科学家是中学同学。（May-Britt和Edvard是不是很有夫妻相？）这三位科学家共同获得2014年的诺贝尔奖。
John O’Keefe （中文翻译：约翰-奥基夫）1939年出生于美国纽约，在加拿大的McGrill（麦基尔）大学获得学士和博士学位，后来一直在英国伦敦大学工作。1971年，他和同事发现小鼠大脑里面有些细胞和位置有密切的关系。他给这些细胞起名为位置细胞（Place Cell）。位置细胞位于大脑的海马体中。
当时研究大脑细胞还没有核磁共振MRI扫描成像的技术。O’Keefe非常仔细地把一个个小电极固定在小鼠大脑里面的不同区域的神经元上，然后仔细地观察小鼠的活动和电极的反应。他发现当小鼠来到一个熟悉的位置时，有几个神经元变得特别活跃。到另一个地方的时候，另一组神经元变得活跃。也就是说，特定的神经元组合和特定位置有一一对应的关系。而这些神经元都位于大脑的海马体中。
May-Britt Moser1963年出生于挪威的一个小岛上。她的父母都没有上过大学。
她和Edvard Moser是中学和大学的同学。他们一起在奥斯陆大学念书的时候结婚。后来一起做科学研究，一起获得诺贝尔奖。他们是有史以来获得诺贝尔奖的五队夫妇之一。他们曾经在英国做博士后的阶段曾经在O’Keefe的实验室工作过几个月。后来他们回到挪威，在挪威大学教书并继续科研工作。
如果仅仅知道位置，我们是不能完成导航功能的。完成导航功能需要坐标系。2005年，Moser夫妇发现，在紧挨海马体的内嗅皮层里有一种神经元是大脑里面的坐标系细胞，称为网格细胞（Grid Cell）这些网格细胞在内嗅皮层里排列整齐，就像棋盘一样。和位置细胞一样，每到一个熟悉的位置，网格细胞中的一组神经元就会被激活。和位置细胞不同的是，这些神经元会像信号灯一样每过一段时间闪一下。一旦有了位置信息，坐标信息，和时间信息，导航所需要的基本元素就都具备了。
大脑网格细胞
2006年，Moser夫妇还在内嗅皮层发现了另一种重要的导航细胞 – 头部方向细胞（head direction cell）顾名思义，头部方向细胞告诉我们所面对的方向。头部方向细胞可以和网格细胞相互作用，进一步完善导航的能力。再后来，Moser夫妇还在同一个大脑区域发现了另一种细胞，边界细胞（Border Cell）他们做了一个非常有意思的试验，把刚刚出生的小鼠放在一个球形的外壳中饲养。因为球形的外壳没有边界，他们发现这些小鼠长大以后网格细胞没有正常发育，而且导航的能力也不存在了。
阿尔茨海默病的最早症状
根据经验规律，阿尔兹海默病人最早期的症状是健忘和失去方向感以及位置感。所以人们一直怀疑，阿尔兹海默病人的大脑最先被侵害的部分是大脑海马体及其周边的脑组织。海马体负责短期记忆，同时也负责位置信息的感知。紧邻海马体的内嗅皮层细胞负责导航所需要的坐标，方向，边界。
2013年，美国哥伦比亚大学的Scott Small博士使用高分辨率核磁共振成像对阿尔茨海默病患者和小鼠模型进行测试，证明了阿尔茨海默病是从大脑的内嗅皮层开始的。不仅如此，研究人员还发现，内嗅皮层中最先遭到侵害的部分是外侧内嗅皮层（英文简称LEC）LEC也是内嗅皮层通往海马体的门户。
更加有意思的结论是，在阿尔茨海默病的最早期，LEC同时受到Aβ和tau两种蛋白的联手攻击。原因是，LEC特别容易积累tau蛋白。比较多的tau蛋白又使得LEC对Aβ的积累更加敏感。
Small的研究阐明了阿尔茨海默氏症的基本问题：从什么地方开始，如何从那里开始。这个研究发表在当年的“自然神经科学”杂志上。
结合MRI影像的分析，以及大脑定位导航的基础理论，我们最终可以理解，为什么找不到路是阿尔茨海默病患者最先出现的症状。
通过导航做AD早期诊断
既然海马体和内嗅皮层是最早被损坏的部分，我们能不能通过测量导航的功能来对阿尔茨海默病进行早期诊断呢？
如果导航的功能可以量化，我们就可以利用导航功能进行测试和诊断。如何把导航功能进行量化呢？我们可以观察一个人从地点A走到另一个地点B，我们测量被试完成的时间，统计被试在过程中犯错误的次数。这是一个办法，但是这个办法很麻烦，因为试验所需的时间太长，还会有很多干扰因素，比如走路的速度，天气等等。
利用手机游戏也可以完成测量的目的。法国，德国和英国的研究人员共同开发了一款手机游戏“大海英雄之旅” (Sea Hero Quest) 这是第一款用于检测阿尔茨海默病的电子游戏。首先，玩家会拿到一张地图，上面有各种位置和路径的信息。然后地图被拿走，玩家需要根据记忆在游戏中穿过迷宫一般的岛屿，冰山，海峡，最后才能到达终点。研究小组可以在后台把每0.5秒的数据记录下来进行研究。基于大数据的发现和研究可以量化玩家的记忆和导航的能力值。目前已经有4百多万玩家下载了这个游戏。研究人员测试了31个携带阿尔茨海默病基因的志愿者和29个健康对照。他们发现阿尔茨海默病基因携带者空间导航的能力明显较差，往往选择效率比较低的路线达到目的地。
虚拟现实（VirtualReality 简称VR）也可以帮助我们量化人的导航功能。剑桥大学的科学家Dennis Chan开发了一套VR导航系统。利用这套导航系统，对45名MCI（轻度认知障碍）的病人进行了测试。
轻度认知障碍的病人并不一定是老年痴呆症的患者。有几个不同的原因会造成他们的认知能力比正常人差。一个原因是正常的记忆力下降，另一个是压力和焦虑，当然也可能是因为老年痴呆。
接着，研究人员采集了被试的脑脊液。有12位被试的脑脊液里面含有与Aβ和tau毒性蛋白相关的生物标记物质。这些人有大概率是早期阿尔兹海默病患者。
最后，研究人员使用VR导航系统对这些MCI患者进行了导航测试，并和健康被试做了对照。他们发现，所有MCI的患者都存在导航能力下降的情况。最意思的是，12位脑脊液测试呈阳性的被试，在VR导航测试的过程中表现的最差。
研究人员发现，他们的测试方法优于用认知量表进行测试的方法。他们的结果表明，VR导航测试方法比目前的临床测试金标准更加准确地识别早期阿尔茨海默病的患者。也许这种方法以后有可能取代认知量表的测试方法。
当一个人失去记忆的时候，他丢掉了过去。当一个人失去位置感的时候，他失去了当下，而当他最后失去了方向感的时候，也不再有未来。阿尔茨海默病不仅仅是一种病，它是生和死，存在和消失之间的较量。
「阿尔茨海默和脑健康」与王广成「天团健身」牵手科研实践共同启动"未名&天团健脑运动"
参考文献：
https://www.cuimc.columbia.edu/news/study-shows-where-alzheimers-starts-and-how-it-spreads
https://en.wikipedia.org/wiki/Entorhinal_cortex
https://en.wikipedia.org/wiki/May-Britt_Moser
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(14)61783-9/fulltext
https://en.wikipedia.org/wiki/Place_cell
https://www.docwirenews.com/docwire-pick/future-of-medicine-picks/virtual-reality-may-be-the-best-way-to-detect-early-alzheimers-disease/
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