为什么失眠会增加阿尔茨海默病的概率
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长期以来人们相信，睡眠不佳以来与阿尔茨海默病有关。但研究人员对睡眠质量如何影响阿尔茨海默病的机理知之甚少。
通过对老鼠和人的研究，美国华盛顿大学医学院的研究人员在今年一月连发两篇重量级论文揭示睡眠和阿尔茨海默病的关系。今天我们重点介绍其中的一篇，阐述睡眠严重不足增加TAU蛋白的水平和扩散速度，从而增加阿尔茨海默病的概率。
TAU蛋白: 通常位于中枢神经系统的神经元上的一种蛋白质。通过化学键和组成神经微管的蛋白链接在一起，起到稳定神经微管结构的功能。参考下图，TAU分子像铆钉一样把视觉微管的微管蛋白接在一起。
TAU蛋白是一种耐热，而且高度可溶的蛋白质。TAU通过两种方式影响微管稳定性：异构体和磷酸化.
在人脑组织中存在六种TAU异构体。不同的异构体和神经微管蛋白的结合点不同。其中三个异构体每个蛋白分子里面有三个结合点，其余三个异构体每个里面有四个结合点。
TAU蛋白的磷酸化由大量的激酶来激活。被磷酸化的TAU像生锈的铆钉，会丧失连接的功能。TAU过度磷酸化可以破坏神经微管组织。微管蛋白碎片和散落的TAU分子会缠结在一起形成NFT。最终，神经元细胞会坍塌死亡。
这篇论文分别发表在顶级杂志《Science》上。文章提供了很扎实的证据，表明睡眠不足会驱动阿尔茨海默病的进程，良好的睡眠习惯有助于保持大脑健康。
睡眠-觉醒生物钟周期调节大脑间质液(ISF)和脑脊液(CSF)中的淀粉样蛋白(Aβ)的水平。慢性睡眠剥夺(SD)会增加Aβ斑块。然而越来越多的人认为，TAU蛋白的积累，而不是Aβ，才是驱动阿尔茨海默病人大脑中神经变性的罪魁祸首。美国圣路易斯的华盛顿大学的科学家在这个文献中，研究了睡眠-觉醒周期以及睡眠剥夺对ISF/CSF中TAU水平和传播的影响。
小鼠研究
小鼠的大脑间质液中的TAU水平在清醒的时候较睡眠时增加90%。在睡眠剥夺的小鼠大脑中TAU的水平比正常睡眠的时候增加100%。
为了排除压力或行为改变可能导致TAU水平变化的可能性，科学家使用了转基因小鼠，通过注射无害化合物，小鼠可以不睡觉，开心地保持清醒数小时。当化合物消失时，小鼠恢复正常的睡眠- 觉醒周期。这样做的原因是让试验结果更加干净，只和睡眠有关，与其它无关。研究人员发现，即使这些老鼠在长时间保持清醒后，也会导致TAU水平上升。这是纯粹因为缺乏睡眠而造成的结果。
在对小鼠进行后续研究以后，研究小组发现，失眠加速了大脑中TAU毒性团块的扩散- 这是脑损伤的先兆，也是痴呆症的决定性步骤。为了研究TAU缠结的扩散是否受到睡眠的影响，研究人员将小鼠的海马体中放入小块的TAU，然后让这些动物每天长时间保持清醒状态。另外一组小鼠也注射了TAU缠结，但只要他们喜欢就可以睡觉。四周之后，TAU缠结在睡眠剥夺的小鼠中比那些睡眠充足的小鼠扩散得更远更广。值得注意的是，新的缠结出现在患有阿尔茨海默氏症的人的大脑相同区域。
在TAU蛋白的种子产生和传播模型中，慢性睡眠剥夺增加了TAU的传播速度。“这项研究的有趣之处在于，它表明睡眠等现实生活因素可能会影响疾病在大脑中传播的速度，”文章主要作者DavidHoltzman说“我们已经知道，睡眠问题和引发阿尔茨海默氏症的淀粉样蛋白Aβ相关 - 但这项研究表明，睡眠中断导致破坏性蛋白质TAU迅速增加并随着时间的推移而扩散。”
人体研究
TAU通常存在于大脑中。在健康人群中TAU也是存在的。当TAU蛋白被过度磷化以后，会造成神经元细胞的轴突微管变性的坍塌。失去TAU链接的散开的微管蛋白可以进一步聚集在一起，造成缠结，伤害附近组织并引发认知能力下降。
最近在医学院的研究表明，睡眠不佳的老年人中TAU很高。但以前尚不清楚睡眠不足是否直接迫使TAU水平上升，或者两者是否以其他方式相关联。为了找到答案，Holtzman及其同事测量了睡眠正常和睡眠中断的人的大脑中TAU的水平。在睡眠剥夺的状态下，人脑的脑脊液中TAU的水平增加50%以上。
对于阿尔茨海默病患者来说，TAU缠结出现在对记忆重要的大脑部分- 海马和内嗅皮质- 然后扩散到其他大脑区域。随着TAU缠结蔓延到更多脑区，人们越来越难以清晰地思考。
总之，正常情况下，TAU蛋白在清醒时释放，然后在睡眠期间释放减少，同时大脑会清除TAU。睡眠剥夺会中断这个循环，使得TAU积聚并使蛋白质更有可能开始累积，形成有害的缠结。要想让我们的大脑长期保持健康，请大家放下手机，早睡早起。
参考文献：
https://science.sciencemag.org/content/363/6429/880
https://stm.sciencemag.org/content/11/474/eaau6550?rss=1
https://en.wikipedia.org/wiki/Tau_protein
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