查看原文
其他

儿童流感导致脑病刷屏,这两例成人患者从发病到去世不到一周,如何阻止病情迅速恶化?

蒋荣猛 等 呼吸界 2020-02-08

编前语

这几天,「流感转向攻击孩子脑部」文章刷屏,文中儿童起病急、症状快、入院不久就性命攸关……就连一些医务工作者都对这种不熟悉的状况产生了好奇甚至恐慌,其实,文中所提到的细节并不准确,中过招也并不只是儿童。

全国流感医疗救治专家组成员、国家卫健委颁布的流感诊疗方案制定者蒋荣猛教授与我们分享了这2例典型「成人流感相关性脑炎」病例报告,两位患者均刚刚入院就多器官功能衰竭,不久后去世,从文献回顾分析中能发现这种疾病的哪些特点,争分夺秒时,临床医生能否对该病早诊早治、改善预后?

 

流感相关性脑病/脑炎(Influenza Associated Encephalopathy/Encephalitis,IAE)是一种罕见但严重的流感并发症,具有高死亡率和神经系统后遗症。该病在日本报道较多,大多数发生于5岁以下儿童 [1]。国内文献多是儿童患者相关报道,仅见1篇关于成人H1N1相关脑膜脑炎病例,但该病例以脑膜炎症状为主,脑实质受累不显著 [2]

 

近期,我院收治了2例以发热、意识障碍为主要表现的患者,结合病史及相关辅助检查,诊断为流感相关性脑炎。较之前报道不同,2例病例均有明显的脑实质受累表现,留下的临床资料有何异同?

 

病例1:发热第二天便出现意识障碍、无自主呼吸,年轻女孩从发热到脑死亡仅一周

 

患者女性,19岁,因「发热1天,意识障碍5小时」于2017年6月入院。患者入院前1天发热,体温38.8℃,诉咽痛、头痛、恶心,外院就诊,给予对乙酰氨基酚以及阿莫西林治疗。入院当日中午患者出现大汗、头晕、肢体无力,测体温39.2℃,精神极差,反应迟钝,昏迷程度逐渐加深,呼之不应,至我院急诊途中出现四肢蜷缩、肌张力升高,无明显的肢体抽搐。急诊时出现心率加快、血压下降,血氧饱和度下降,立即给予经口气管插管,呼吸机辅助通气,多巴胺持续泵入维持循环,收入院治疗。既往:体健。

 

入院时神志昏迷,GLASGOW评分3分,双侧瞳孔等大等圆,直径5mm,对光反射消失,压眶反射消失,无自主呼吸,接呼吸机支持通气,颈软无抵抗,全身皮肤无瘀点瘀斑,深浅反射消失,腱反射未引出,踝阵挛未引出,双侧巴氏征未引出,全身生理反射及病理反射均未引出。


急查头颅CT提示脑实质密度减低,灰白质分界不清(图1)。入院当日行腰椎穿刺,脑脊液压力140mmH20,脑脊液外观:无色透明,总细胞 350/ul,白细胞 10/uL,CSF生化检验GLU 5.74mmol/L,Cl 117.30mmol/L,UCFP 31.50mg/dL。血常规WBC 7.30*10^9/L,NE% 89.91%,LY% 6.02%。CRP 47.50mg/L(0-5)。毒物筛查、乙脑病毒抗体,单纯疱疹病毒抗体IgM均阴性,其他病毒如巨细胞病毒、EB病毒、肠道病毒等均为阴性,细菌、真菌结果阴性。入院第4天查甲流核酸阳性,进一步分型H3,考虑为H3N2感染。

 

治疗初期给予阿昔洛韦抗病毒、头孢曲松抗菌、甘露醇高张钠脱水降颅压、低温脑保护及其他对症支持治疗,流感检测阳性后改用帕拉米韦抗流感病毒治疗。患者病情、意识无改善,入院第6天复查头颅CT(图2)脑水肿加重,经临床评估,考虑脑死亡。

 

【图1】头颅CT(2017年06月13日)

脑实质密度减低,灰白质分界不清


【图2】头颅CT(2017年06月19日)

脑实质密度减低,灰白质分界不清,较前加重,双侧脑沟异常高密度影

 

病例2:有20余年糖尿病史、曾经历多次大手术的中年男性发热后入院,第二日即呼吸心跳骤停

 

患者男性,50岁,因「发热伴意识障碍3天」于2017年12月 入院。患者入院3天前无明显诱因出现发热,体温最高40℃,有畏寒无寒战,伴意识恍惚,刺激有反应,不能对答,略躁动,无抽搐,偶有咳嗽、咳少量黄色黏痰,无喷射性呕吐,无腹痛、腹泻,无尿频、尿急、尿痛,外院就诊查甲型流感抗原检测弱阳性,给予奥司他韦颗粒抗病毒及物理降温,效果差,收入我院。既往颅咽管癌9年,行2次开颅手术、5次介入手术治疗,口服优甲乐100ug qd,氢化可的松 早20mg,晚10mg,术后患者反应迟钝,但能配合家人进行简单生活活动。糖尿病史20余年,口服二甲双胍缓释片0.5g tid联合胰岛素控制血糖。

 

入院时神志昏迷,对刺激有反应,不能对答,略躁动,GLASGOW评分5分,双侧瞳孔等大等圆,直径2mm,对光反射消失,角膜反射消失,颈软无抵抗,双肺呼吸音粗,心、腹查体阴性,双下肢无水肿。腱反射未引出,病理征阴性。

 


急查血常规WBC 6.42*10^9/L,NE% 74.74%,LY% 19.04%。CRP 268.7mg/L(0-5)。入院第2日行腰椎穿刺,脑脊液压力520mmH20,脑脊液外观:无色透明,总细胞 9/ul,白细胞 5/uL,潘式实验阳性,CSF生化检验GLU 8.10mmol/L,Cl 134.9mmol/L,UCFP 103.5mg/dL。脑脊液细菌、真菌、结核杆菌阴性,甲型流感病毒核酸检测弱阳性。


治疗给予帕拉米韦抗病毒,头孢曲松抗细菌治疗,同时予以甘露醇脱水降颅压及对症吸氧等支持治疗。入院第2日即出现呼吸心跳骤停,经抢救后恢复自主心率,但在应用血管活性药物及呼吸支持等情况下,生命体征仍维持不住,临床死亡。

 


讨论:发病原因?如何鉴别?能否治疗和预防?


1

神经系统症状出现得如此迅速,需尽早完善哪些化验检查?


甲型流感病毒尤其是H1N1、H3N2引起IAE最常见,也可见于乙型流感病毒 [3,4]。该病在日本发生率较高,约80%IAE发生于5岁以下儿童,神经系统症状通常在流感症状发作的1~2天内出现,包括惊厥或抽搐、意识改变或丧失、认知功能下降、运动或感觉障碍、行为反常或错乱以及精神状态的改变等 [1,5]。本组2例患者性别不一,年龄段不一,病原体皆为甲型流感病毒,病例1中为H3亚型,考虑为H3N2,病例2中未分型,与文献报道一致。且二人流感样症状出现1天内即发生神经系统症状,主要表现为意识丧失,符合其急性起病,早期出现神经症状的特点。

 


成人IAE病例罕见,缺乏特异的临床表现及诊断标准,故确诊前需进行广泛的化验检查以除外其他原因引起的脑病。一项关于成人IAE病例的回顾性研究中提出该病的诊断流程,建议在流感季节出现神经系统症状的患者,均应把IAE作为鉴别之一,初步检查应包括对鼻咽/口咽以及其他可疑感染部位样本进行培养或PCR检测、血液分析、脑电图、头颅核磁以及脑脊液检查,借此区分感染性和非感染性疾病,同时明确特异的病原体 [6]


头颅CT或MRI可有以下五种表现分型:1、正常;2、大脑皮层弥漫性受累;3、弥漫性脑水肿;4、丘脑对称性病变;5、感染后局灶炎症病变 [7]。脑脊液检测应包括颅内压力、白细胞计数、葡萄糖及蛋白质浓度,同时应进行相关分子学检测以除外疱疹病毒、肠道病毒等感染引起的脑炎。脑脊液中病毒检测阳性率不高,其阳性有助于诊断,阴性也不能排除 [6]

 

不同的文献中给予IAE诊断及定义均不相同,2009年新型H1N1流行期间,美国CDC发表文章定义了H1N1相关神经系统并发症及脑病、脑炎的诊断,实验室确诊感染H1N1、流感样症状出现5天内、除外其他病原体感染,在此基础上意识改变持续>24h称为脑病,脑炎是指在脑病基础上出现以下2项或2项以上者:1)发热≥38℃;2)局部的神经系统体征;3)脑脊液白细胞数升高;4)脑电图提示脑炎;5)神经影像学提示感染或炎性反应 [5]

 

借用此标准,结合患者辅助检查:病例1中甲型流感病毒H3确诊,在发热第2天即出现持续昏迷,生理反射、病理反射消失,脑脊液白细胞计数升高,而且头颅CT可见弥漫性脑水肿,同时除外了病毒性脑炎常见病原体及其他细菌、真菌感染,IAE诊断明确。

 

病例2中发热当天即出现意识改变,甲型流感诊断明确,瞳孔对光反射消失,考虑发病初的神志改变是由流感相关脑病引起。患者病情变化较快,第2日即出现呼吸心跳骤停,虽经抢救恢复自主心率,但生命体征仍不平稳,未能行影像学检查及更加完善的病原学筛查。

 

2

为何该病如此凶险?能否有手段来阻止症状恶化?

 

该病的发病机制目前仍未完全明确,一种说法是病毒直接入侵神经系统,但是只有少数患者脑脊液和脑组织中的病毒RNA阳性,虽然从动物模型和体外实验得到的一些数据表明,流感病毒可以从外周神经进入中枢神经系统(CNS)并诱导脑病和神经炎症,但是目前仍缺乏直接证据。另外一种细胞因子风暴学说,IAE患者血清和脑脊液中促炎性细胞因子和可溶性细胞因子受体水平升高。这些细胞因子可以损伤血管内皮细胞,进而导致血脑屏障通透性增加,血脑屏障受损后,细胞因子可进入CNS,诱导神经元细胞及神经胶质细胞凋亡,同时刺激神经胶质细胞释放更多的细胞因子,从而影响神经系统功能。细胞因子风暴也会诱导肝细胞凋亡,或者导致肝肾功能异常、代谢紊乱、凝血障碍、DIC,可能介导该病的发生或者加重疾病的严重程度 [1,7]

 

流感病毒所致急性坏死性脑病(ANS)是IAE的一种特殊类型,有文章提出该病具有遗传易感性,基因RANBP2突变与家族性或复发性ANE(ANE1)相关。但是这样的病例仅见于北美及欧洲的报道中,亚洲地区如韩国、日本报道的ANE1并没有发现该基因变异 [8]。在IAE患者中,犬尿氨酸(kynurenine,KYN)和喹啉酸(quinolinic acid,QUIN)的血清浓度增加,这些代谢物是一种神经毒素,提示色氨酸 - 犬尿氨酸代谢途径可能与流感相关性脑病的病理生理学机制有关 [9]

 


抗流感病毒药物是否能减轻神经系统并发症的症状,目前还不是十分明确。理论上来说,假如病毒侵入大脑,减少病毒复制是有益的。如果是由「细胞因子风暴」驱动的话,抗病毒治疗可能会减少由流感感染引起的炎症,从而有助于减轻神经症状。然而,缺乏关于抗病毒药物在急性成人IAE中确切作用的数据。通过回顾性分析,临床中常见的治疗是神经氨酸酶抑制剂,部分联合糖皮质激素,但其疗效尚不确切。有文章指出,建议在诊断未明确时初始的抗生素治疗包括阿昔洛韦和针对感染性脑炎最常见病原体的广谱抗生素,在流感流行季节,奥司他韦或许可以加入到经验性治疗中 [6]

 

日本有报道指出,抗病毒、大剂量丙种球蛋白、激素冲击、大剂量抗凝血酶Ⅲ、头部低温和血浆置换的联合治疗,使病死率从2001年的30%降至2002 年的15% [10]。亚低温治疗能有效抑制脑水肿及避免进一步的脑损伤,应用大剂量甲强龙和乌司他丁可以抑制细胞因子 [1]。有报道称甲基泼尼松龙冲击联合血浆置换,主要炎症因子IL-6显著降低,经治3例患者疗效显著,无明显后遗症 [11]

 

3

接种流感疫苗可降低死亡风险吗?

 

该病预后较差,日本1998~1999流感季节的数据表明,该病死亡率31.8%,致残率27.7%,大约40%的死亡是由于神经症状出现2天内发生多器官功能衰竭迅速进展 [12]。大部分IAE病例均未注射流感疫苗,不论是儿童还是成人。日本的一项生态学研究表明,在1994年以前的儿童大规模流感疫苗接种期间,儿童的IAE死亡率明显低于那之后的5年 [6,13]。本文所述两位患者,病例1判断为脑死亡,病例2临床死亡,二者均未明确其流感疫苗接种情况。


小结:早诊早治是关键



流感病毒作为脑炎/脑病病原体之一的重要地位应该得到临床医生的重视,在流感流行季节,对于出现意识改变或精神、行为等异常的流感样病例,要注意完善流感病原学相关检查,做到对流感的早期诊断和早期抗流感病毒(发病后48小时内)治疗,减少流感相关脑病等严重并发症的发生。

 



参考文献 (可上下滑动浏览)


[1] Wang G F, Li W, Li K. Acute encephalopathy and encephalitis caused by influenza virus infection [J]. Current Opinion in Neurology, 2010, 23(3):305-311.DOI: 10.1097/WCO.0b013e328338f6c9.

[2] 熊斌, 梁辉, 李长青,等. 甲型H1N1流感病毒性脑膜脑炎一例 [J]. 中华神经科杂志, 2012, 45(2):128-128.DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2012.02.014.

[3] Studahl M. Influenza virus and CNS manifestations [J]. Journal of Clinical Virology the Official Publication of the Pan American Society for Clinical Virology, 2003, 28(3):225-232.DOI:org/10.1016/S1386-6532(03)00119-7.

[4] Popescu C P, Florescu S A, Lupulescu E, et al. Neurologic Complications of Influenza B Virus Infection in Adults, Romania [J]. Emerging Infectious Diseases, 2017, 23(4):574.DOI:10.3201/eid2304.161317.

[5] Evans A S, Agadi S, Siegel J D, et al. Neurologic complications associated with novel influenza A (H1N1) Virus infection in children - Dallas, Texas, May 2009. [J]. Mmwr Morb Mortal Wkly Rep, 2009, 58(28):773-778.

[6] Meijer W J, Linn F H H, Wensing A M J, et al. Acute influenza virus-associated encephalitis and encephalopathy in adults: a challenging diagnosis. [J]. Jmm Case Reports, 2016, 3(6).DOI:10.1099/jmmcr.0.005076. eCollection 2016 Dec.

[7] Ji Y L, Su O S, Park N H, et al. Numerous Cerebral Hemorrhages in a Patient with Influenza-Associated Encephalitis: A Case Report [J]. Journal of the Korean Society of Radiology, 2016, 74(2):142.DOI:10.3348/jksr.2016.74.2.142. 

[8] Nishimura N, Higuchi Y, Kimura N, et al. Familial acute necrotizing encephalopathy without RANBP2 mutation: Poor outcome [J]. Pediatrics International, 2016, 58(11):1215-1218.DOI:10.1111/ped.13119.

[9] Torii Y, Kawano Y, Sato H, et al. Quantitative metabolome profiling reveals the involvement of the kynurenine pathway in influenza-associated encephalopathy [J]. Metabolomics, 2016, 12(5):84.DOI:10.1007/s11306-016-1011-z.

[10]王雪飞, 李立, 郭玉红,等. 流感相关性脑病的研究进展 [J]. 世界中医药, 2015(10):1493-1496.DOI:10.3969/j.issn.1673-7202.2015.10.008.

[11] Kawashima H, Togashi T, Yamanaka G, et al. Efficacy of plasma exchange and methylprednisolone pulse therapy on influenza-associated encephalopathy [J]. Journal of Infection, 2005, 51(2):53-6.DOI:10.1016/j.jinf.2004.08.017.

[12] Morishima T, Togashi T, Yokota S, et al. Encephalitis and encephalopathy associated with an influenza epidemic in Japan. [J]. Clinical Infectious Diseases An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America, 2002, 35(5):512.DOI:10.1086/341407.

[13] Britton P N, Blyth C C, Macartney K, et al. The Spectrum and Burden of Influenza-Associated Neurological Disease in Children: Combined Encephalitis and Influenza Sentinel Site Surveillance From Australia, 2013-2015 [J]. Clinical Infectious Diseases An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America, 2017, 65(4):653-660.DOI:10.1093/cid/cix412.




专家介绍


蒋荣猛

北京地坛医院感染二科主任医师,负责国家感染质控中心和北京市感染质控中心的日常工作。参与制定或起草鼠疫、手足口、MERS、流感、埃博拉病毒病、禽流感等国家卫计委传染病相关诊疗方案十余个。全国流行性感冒医疗救治专家组成员。


病例曾载于《中华传染病杂志》 2018 年 4 月第 36 卷第 4 期


作者:窦唱 韩冰 蒋荣猛 陈志海 徐艳利 宋蕊 王爱彬 钱芳 张伟 宋美华 王琳

项目基金:北京市医院管理局重点医学专业发展计划 - 新发突发传染病(ZYLX201602)

单位:100015  首都医科大学附属北京地坛医院感染二科

(DOI :10 .3760/cma .j .issn .1000-6680 .2018 .04 .012)


<<  左右滑动可翻看文献  >>



推荐阅读

1

直播精华|蒋荣猛:新版流感诊疗方案的改变提示了什么?早期诊断和对症治疗的过程中有哪些「坑」需要绕开?

2

有媒体报流感并发症「转向攻击孩子脑部」说法不准,这种发病快、病死率高的急性坏死性脑病到底有多凶险?

3

直播精华|冯录召:预计我国流感活动水平1月上中旬达到高峰,为啥说刘德华患流感后的行为起了「表率」作用?


点击文末「阅读原文」搜索《呼吸界》更多往期文章


    您可能也对以下帖子感兴趣

    文章有问题?点此查看未经处理的缓存