信达生物深度布局OX40靶点

截至2020年2月，信达生物累计申报15款新药，包含10款抗体、1款多肽、3款小分子和1款未知（IBI112，根据代码判断为抗体类药物）。在新药研发管线中，三款小分子药物从Incyte引入，GLP-1R/GCGR双靶点激动剂从礼来引入，信达生物自身则重点构建单抗/双抗类的肿瘤免疫检验点管线，其中全人源抗体的discovery多数来自于Adimab的合作。在这些免疫检验点中，PD-1无疑是重中之重，后续管线中一个重要靶点应该为OX40靶点。根据信达生物公开的专利与文献，信达生物构建了围绕OX40的单抗（2款）、双抗、多价抗体，并对其作用机制做了相对深入的研究。

2017年信达生物申请首个OX40抗体专利，应为2018年3月申报临床的IBI101。再次基础上，2018年申请了新一代OX40抗体专利，2019年又先后申请了而OX40/PD-L1双抗和多价OX40抗体的专利。从知识产权脉络上，即可看出信达生物围绕OX40靶点的深度研究和布局。

附表 信达生物OX40抗体相关专利

专利号与内容	申请日期
CN201710185399：抗OX40抗体及其用途（应为IBI01）	2017.03.25
CN201880020043：抗OX40抗体及其用途（应为二代OX40抗体）	2018.03.23
CN201910196438-新型抗体分子、其制备方法及其用途（OX40/PD-L1双抗）	2019.03.15
CN201910459910：多价抗OX40抗体及其用途（多价OX40抗体）	2019.05.29

2020年2月，信达生物关于IBI101研发的文章发表在Cancer Immunology, Immunotherapy期刊上，文章题目为“Development and characterization of a novel anti‑OX40 antibody for potent immune activation”。IBI101的表位与罗氏Pogalizumab不同，对OX40L仅有部分阻断效应。IBI101与PD-1抗体有很好的协同效应。

此外，既往关于OX40、4-1BB等免疫检验点的研究均发现，FcγRIIB 依赖的cross-linking对于抗体的激动激活性至关重要。IBI101的激动激活性则完全不依赖于FcγRIIB的cross-linking（如下图b）。

这一发现表明IBI101具有全新的作用机制，但作者表示尚不清楚这种不依赖于FcγRIIB cross-linking的原因。同时提到，筛选了一个激动激活性更强的OX40抗体，应为2018年申请的OX40抗体专利。

信达生物OX40/PD-L1双抗的结构为OX40抗体融合PD-L1纳米抗体，其中OX40抗体采用2018年专利中的新一代OX40抗体（ADI-20112）。PD-L1纳米抗体采用的是信达生物专利“CN201710657665-抗PD‑L1纳米抗体及其应用”中的序列。该PD-L1纳米抗体专利发明人为沈晓宁等，可知该PD-L1纳米抗体同样来自万亚坤的纳米抗体技术平台。下图为专利中给出的其中一种结构形式，PD-L1纳米抗体融合在轻链C端。

信达生物多价OX40抗体的结构形式为将第2个Fab的CH1通过linker融合到第1个Fab VH的氨基端，以下为示意图。

体外细胞学实验证实，四价OX40抗体相对二价抗体有更好的激动剂活性。

小编总结

表位与FcγRIIB介导的crosslinking被证明在OX40、4-1BB抗体等的机制中发挥独特作用，信达生物的IBI101与既往研究不同，激动激活性并不依赖于FcγRIIB介导的crosslinking。同时，四价OX40抗体比二价抗体有更好的激动剂活性。这些发现表明，对于靶点的深入研究至关重要，除了表位和亲和力，更需要关注结合形式、激动剂活性影响因素等，才能开发更有效、更安全的抗体药物。

除了OX40、4-1BB等，昂科免疫对CTLA-4抗体机制的研究，安进中国首个GPCR激动剂抗体的开发。罗氏对CD20二聚体“双筒望远镜”式结构及与利妥昔单抗结合形式的阐述......这些发现极大的提升了我们对抗体药物作用机制复杂性的认识，也提醒我们靶点研究需要向纵深发展。

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