百利药业四特异性抗体技术：GNC

四川百利药业2019年以来已经申报了2款双特异性抗体：SI-B001和SI-B003。其中SI-B001为EGFR/HER3双抗，SI-B003为免疫治疗双抗，靶点未披露。根据百利药业官网，多特异性抗体GNC-038、GNC-039和GNC-035将于2020年在中美申报临床。

根据百利药业和子公司Systimmune的专利，可知GNC为制导导航控制（Guidance navigation and control ），具体而言为一种四特异性抗体技术。2018年6月22日，百利药业与Systimmune同日申请了两项多特异性抗体专利，即为GNC技术的不同架构形式。

具体而言，四特异性抗体抗体采取在IgG基础上串联3个scFv搭建成对称的四特异性抗体。其中PD-L1、4-1BB、CD3为免疫调节功能，第4个靶点为肿瘤抗原。根据专利中的序号可知：

GNC-038：CD19*（PD-L1、4-1BB、CD3）

GNC-039：EGFRvIII*（PD-L1、4-1BB、CD3）

GNC-035：ROR1*（PD-L1、4-1BB、CD3）

4-1BB、CD3为募集和激活T细胞，PD-L1为解除免疫逃逸。根据现有的经验，GNC技术一方面可以类比为在CD3/TAA双抗基础上增加了4-1BB这一重调控通路。如赛诺菲去年的CD38/CD28/CD3三特异性抗体，和再生元CD28/TAA+CD3/TAA、中外制药4-1BB/TAA+CD3/TAA两个双抗联用，是类似的道理。但GNC在这个基础上又增加了PD-L1解除免疫抑制，机制就更加复杂化了。

此外，基石药业引进Numab的PD-L1/4-1BB双抗、科望生物引进Inhibrx的PD-L1/4-1BB双抗，都是希望达到协同作用，PD-L1结合依赖性的激活4-1BB通路，避免后者的毒性问题。GNC同时也覆盖了PD-L1和4-1BB两个靶点。

小编总结

从名称来讲，制导导航控制（GNC）隶属于控制科学与工程的范畴，是国防、航天研究的重要方向之一。GNC从名字和内容上就涵盖了生物学、军工尖端工程两大概念。

从机制上讲，GNC作为四特异性抗体非常复杂，但能否起到理想的协同作用还不得而知。百利药业/Systimmune仅40几页的专利（GNC-038、GNC-039、GNC-035、GNC-027都在前述两个专利中），未能看到对GNC作用机制的深入探索，目前为止也未发表文章。GNC的真正效果如何有待更多数据的公开，期待其后续进展。

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