默沙东病急乱投医？估值100亿的科伦博泰，到底有没点“东西”
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近日，“明星Biotech”四川科伦博泰向港交所递交招股书。
科伦博泰之所以受到市场瞩目，不仅因为背后母公司科伦药业的加持，同时还有近年来与跨国巨头MNC默沙东的BD合作。
2022年，科伦博泰一共与默沙东完成了三笔ADC（抗体偶联药物）项目交易，合同总金额高达118亿美元。
尽管科伦博泰与默沙东的合作交易金额总包创下了国内Biotech与MNC的交易记录，但市场对这三笔授权的交易结构（首付款偏低），也存在一定争议。
比如刚刚宣布在康诺亚/乐普生物授出的CLDN18.2 ADC交易条款中，是以6300万美元的预付款+超过11亿美元里程碑付款及销售提成的条款给到阿斯利康，这比科伦博泰的TROP2 ADC、CLDN18.2 ADC项目首付款案例都要高。
条款的差异并不能准确量化公司或管线的含金量，不过借着这个疑问，我们不妨对科伦博泰ADC研发平台及管线“一探究竟”。
01
被默沙东重注的ADC平台，到底有没有东西？
ADC设计的主要考虑点有四个层面，每一个部分的处理都可能影响整个药品的整体有效性及安全性。
1）抗体与靶点的选择，比如靶点的亲和力、内化效率、抗体免疫原性、循环半衰周期等；
2）有效载荷：毒素，通过中断DNA复制（喜树碱类）、破坏细胞骨架（微管去稳定剂如MMAE）来触发细胞死亡，不过毒素的渗透率也很重要，部分可能引发旁观者效应带来毒性；
3）连接子：分为可裂解和不可裂解两大类，可决定有效载荷从ADC上释放的时间和方式，不可裂解旁观者效应较低（脱靶毒性小），可裂解更为灵活，可以肿瘤微环境部分条件下释放；
4）DAR及偶联技术：DAR即抗体上连接的有效载荷数目，少则疗效不足，多则可能改变药物的动力学特征从而影响血浆清除和全身毒性。偶联技术方面，非点位特异性偶联较为容易，但容易导致产品异质性（不均一），影响安全性，而定点偶联则更容易形成均质ADC，改善ADC活性。
科伦博泰在招股书中提出，公司是首批及全球少数建立全集成ADC开发的平台生物制药公司之一，ADC平台OptiDC可包括三个支柱能力：①对生物靶点和疾病的深入了解；②经过测试和验证的ADC设计与开发的专业知识；③多样化的ADC专业元件库。
下面，我们将从以上几个维度来揭开科伦ADC平台的全貌。
在靶点的选择上，科伦博泰处于临床阶段的ADC管线靶点分别为HER2、CLDN18.2、Trop2，除了HER2在布局领先性稍弱外，Trop2、CLDN18.2均为国内乃至全球第一梯队。抗体层面，均由公司内部自研团队开发。
目前，ADC的有效载荷（毒素）从第一代传统化疗药物不断迭代，升级到主流的第二代微管蛋白抑制剂药物（海兔毒素如MMAE）和第三代DNA抑制剂（喜树碱类如Dxd）。科伦博泰ADC平台（TOPO1）采用的是第三代喜树碱类药物为载荷，一方面该平台解决了第二代毒素只能杀死处于细胞分裂期的肿瘤细胞、对非分裂和静态细胞的癌细胞无效的局限性，TOPO1可通过多种方式破坏DNA结构与功能，促进癌细胞死亡。
较高的DAR携带载药量更多，抗肿瘤作用更加强效，正渐成市场主流。目前全球已获批的ADC中，DAR在2-4的产品较为普遍，新获批的潜在ADC爆品如阿斯利康DS-8201、吉利德Trodelvy的DAR均为8，科伦博泰ADC平台的管线DAR普遍在7-8之间，SKB-264的DAR值为7.4。
连接子方面，SKB-264连接子的结构与Immunomedics公司的CL2A高度相似，预计SKB264的连接子是在CL2A的基础上进行修饰的，具备与CL2A相同的机制。
Immunomedics公司的CL2A ADC技术平台，2种细胞毒药物裂解方式：一方面可通过细胞内吞后利用溶酶体中cathepsin B裂解而释放毒素，另一方面可通过水解在胞外裂解利用“旁观者效应”杀死周边癌细胞，从而达到累加效果。
另外，科伦博泰也开发出了公司专有的位点特异性偶联技术，区别于部分国内ADC引入的定点偶联技术，保证产品的有效性与安全性。
从上述分析来看，默沙东选择“重注”科伦博泰的ADC平台，或许并不是“梭哈赌一个未来”，更可能是“发自内心认可”。
02
核心临床管线一览：TROP2扛旗，CLDN18.2给后劲
目前，科伦博泰进入临床的三个ADC分子中，CLDN18.2 ADC、Trop2 ADC的海外权益已经授予默沙东。仍有投资者有疑问：“为何默沙东不把进度最前的HER2 ADC一并购入？”以下我们将通过对科伦博泰三条核心管线的进行分析。
SKB264是一款处于注册性临床阶段的Trop2 ADC，目前已经拿到了国内三阴乳腺癌、非小细胞肺癌两个突破性疗法（BTD）。
Trop2在多个实体瘤上过度表达，这就意味着靶向Trop2药物拥有巨大的市场前景。
全球TROP2 ADC市场预计将从2021年的4亿美元增长到2030年前的259亿美元，年复合增长率高达59.8%，中国TROP2 ADC市场预计将从2022年的人民币4亿元增长到2030年前的人民币253亿元，复合增长率为67.2%。
尽管TROP2 ADC市场前景广阔，目前全球仅有吉利德Trodelvy一款产品获批上市，并且由于其产品特性，具备较强的脱靶毒性，Trodelvy药品标签被FDA赋予黑框警告，警示致命性中性粒细胞减少和严重腹泻的风险。
所以，更具有效性、安全性的TROP2 ADC在全球市场是缺位的。不过，SKB-264展现了me-better的潜力。
在SKB264的一项全球1/2期试验初步临床数据显示：在重度预处理三阴乳腺癌、及HR+/HER2–乳腺癌患者中，ORR分别为43.6%及42.9%，该数据高于Trodelvy、DS-1062。
另外，SKB264还展现了潜在较优的安全性。据非头对头交叉试验比较，与Trodelvy相比，SKB264显示出较低中性粒细胞减少、腹泻等三级以上的副作用发生率；与接获报告曾接受DS-1062治疗的患者相比，并无发生与治疗相关的间质性肺病。
更重要的是，据在中国进行的一项2期试验的初步结果，SKB264联合PD-1在晚期三阴乳腺癌患者中作为一线疗法的ORR十分出色，达到85.7%。
无论是市场空间、更好的药物安全性（患者治疗窗口长）、联用PD-1效果更佳，都决定了SKB264成药后大卖的助推因子，获得默沙东投注也顺理成章。
SKB-315（CLDN18.2 ADC），是科伦博泰另一款获得默沙东青睐的临床管线资产，以3500万美元首付款+累计不超过9.01亿美元里程碑付款及销售提成的价格授出。
CLDN18.2已被发现在多種癌症如胃癌、胰腺癌上过度表达，同样意味着极大的治疗市场潜力。
值得注意的是，从结构上看，SKB315和SKB264一样，采用了科伦博泰ADC平台的新型分子设计理念，包括7-8的DAR值、ph敏感性的可裂解连接子、新型的DNA抑制剂毒素等。
在已有的一系列头对头的临床前研究中，與安斯泰来的CLDN18.2单抗相比，SKB315展现出了对CLDN18.2结合特异性和较好的CLDN18.2结合亲和力。同时，SKB315在体内已经初步表现出良好的疗效。
（SKB-315在体内的抗肿瘤活性数据）
A166（HER-2 ADC）的HER2+ 乳腺癌适应症处于三期临床的准备阶段，作为科伦博泰进度最前的ADC管线，未获得默沙东的青睐相信与多方面因素有关。
首先是设计层面，A166的设计采用的是科伦博泰更早一代的技术，特征包括低DAR（值为2）、采用赫赛汀趋同的氨基酸序列单抗等，该设计策略更像是T-DM1的me-too或者me-better的思考。
其次是，HER2 ADC管线的过于内卷使得未来市场竞争格局变的扑所迷离，中国HER2 ADC的临床管线数量在20个及以上。
另外一点在于，A166尽管表现出较好的有效性数据，但安全性存在和已获批的部分ADC一样的眼毒性问题。
毒素小分子引起的脱靶毒性是ADC不良反应的主要来源。
最近获批ImmunoGen的ELAHERE因为眼毒性被添加黑框警告，其可能引起包括视觉障碍、角膜病变、干眼症和葡萄膜炎在内的严重眼部副作用。据2022 ASCO大会上公布的安全性数据显示，最常见的不良反应包括视力模糊（63%）、疲劳（58%）、角膜病变（43%）和干眼症（35%）等。另外，GSK开发的Blenrep的眼部副作用与其类似。
A166在已有的数据上也存在同样的问题，尽管公司在招股书上认为可以这些副作用是可逆的。
最后，我们也需要看到科伦博泰并不是仅有这几条ADC临床管线（多项临床前ADC资产），目前公司有33款管线资产在推进（其中包含13款临床管线资产），包括LAG-3单抗、TSLP单抗、PD-1/CTLA-4双抗、JAK抑制剂等等，管线厚度和储备是充足的。
结语：科伦博泰的估值变化和融资历程中，我们也能看到创新药企业估值在一级市场中巨大的跳跃性和潜在的回报机会。2020年5月，科伦博泰Pre-A轮估值仅为3.12亿；而到了2021年的A轮时，估值已提升至50亿元，2023年1月的B轮更是达到了100亿。其中，入局的股东均为Big Name，包括高瓴、礼来、国投招商、默沙东等等。
PD-1之后的浪潮，基本上已经很可能是ADC，谁能抓住这个机会成为跃迁，我们拭目以待。