双抗重磅炸弹时代已来
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CAR-T和双抗“相杀”之局在持续上演，关乎定价、适应症的突破、患者的期待等等。
当自体CAR-T疗法仍然在突破实体瘤的难题上苦苦挣扎，双抗已经率先完成了这一突破。
安进Tarlatamab加速获批上市，是双抗药物的一个重要的里程碑。根据III期临床数据，Tarlatamab治疗组的客观缓解率（ORR）达到40%，中位缓解持续时间（mDoR）为9.7个月，中位总生存期（mOS）为14.3个月。
同时这也意味着，TCE双抗药物治疗实体瘤，将真正进入商业化放量的实质阶段。
01
CAR-T进入缓坡，双抗势头刚起
TCE双抗简单来说，是一种链接T细胞和肿瘤的衔接器。其能够同时结合肿瘤相关抗原和T细胞上CD3的靶点。从结构上来看，其抗体 Fab 端一端为免疫细胞激活位点（以 CD3 为代表），另一端为肿瘤靶向臂（TAA），负责结合肿瘤细胞表面抗原。通过 CD3 靶向抗体结合 T 细胞表面的 CD3 亚基，一方面将 T 细胞拉近到肿瘤细胞周围，另一方面将 T 细胞激活从而实现肿瘤杀伤作用。
而与IgG单抗比较，TCE双抗与其杀伤肿瘤细胞机理并不相同。与TCE直接激活T细胞不同，单抗需要介导的免疫过程较多，例如ADCC过程，CDC效应和ADCP机制。
对于单抗激活的ADCC免疫过程而言，单抗在与抗原接触同时接触NK细胞（自然杀伤细胞），由NK细胞完成对肿瘤细胞的清除。而对于ADCP机制而言则主要依赖巨噬细胞的吞噬作用，抗体通过与其抗原识别结合到靶细胞上，而巨噬细胞也连接抗体，以此和肿瘤细胞进行连接，通过这种方式吞噬肿瘤细胞。而CDC效应则依赖于补体的作用。
而单抗的问题在与它并不能直接激活T细胞，因此只能通过这些中间过程较多的机制来介导免疫反应，对肿瘤细胞造成杀伤。
而双抗则避免了此类问题，双抗其中之一的CD3抗体与T细胞表面的TCR-CD3复合物结合，将激活信号传递至T细胞内。由于CD3本身就是T细胞活化的第一信号，所以CD3抗体不需要MHC进行抗原呈递就可以激活T细胞。
而作为TCE双抗的市场最大敌人的CAR-T疗法，二者的优劣性如何，未来又会如何演变呢？
CAR-T疗法也是T细胞行使主要职能，并且也是不需要依靠MHC就可以激活T细胞。不过，实现方式并不相同。CAR-T疗法的核心是用基因工程技术对T细胞进行改造，T细胞的细胞膜上嵌合某种特定肿瘤抗原受体基因，形成修饰的T细胞，进而可以特异性识别和结合肿瘤细胞表面的抗原，来实现对肿瘤细胞的特异性杀伤。
并且，相比TCE双抗药物而言，CAR-T疗法虽然数据较好，但成本过高，非常昂贵，也副作用较大，例如脱靶效应、细胞因子释放综合征（CRS）及神经毒性（NTX）。
以强生BCMA 靶点的TCE 双抗Teclistamab与CAR-T产品Abecma进行对比：在治疗复发或难治性多发性骨髓瘤方面，Teclistamab临床治疗组的ORR为63%，mPFS为11.3个月，mOS为18.3 个月，而同样以BCMA为靶点的Abecma临床数据则略胜一筹：总缓解率（ORR）达到了72％，29％的患者达到了严格的完全缓解（sCR）。
不过，安全性上，Abecma临床试验中，85％的患者发生了CRS（细胞因子释放综合征），其中9％的患者中发生3级以上的CRS（1名患者报告5级CRS）；反观Teclistamab的临床，尽管CRS发生率较高，但三级以上的CRS发生率仅1%，主要不良反应为中性粒细胞减少。
在强生公司预测下，Teclistamab达到50亿美元销售峰值的潜力。2024年Q1，Teclistamab单季度已经超过了1亿美元。而Abecma在同比增长44%的情况下，营收营收0.82亿美元。
值得注意的是，Teclistamab获批时间正好比Abecma晚一年，很明显Teclistamab销售爬坡要比Abecma要快。
02
从血液瘤到实体瘤，双抗开启新时代
第一个上市的TCE双抗，是Catumaxomab，从现如今双抗管线遍地的时代回望，我们会把它看作是一个早产儿。在2000年的时候，如果有人认为一个药物是通过激活患者自身免疫来延长生命，大家都会认为这是痴人说梦。它选择了腹腔肿瘤广泛表达的EpCAM表皮粘附因子来作为肿瘤靶点，适应症是腹腔癌转移晚期导致的恶性腹水。
该药在当时理念过于超前，因此公司本身也不是很重视它的商业化，尤其相关公司已经准备把战略重心转移到医疗器械上，它没有为该项目建立专业的销售团队，也没对该创新性产品制定合理的价格和营销方案，更没充分将药物对延长病人生存期的疗效作为主要亮点推广，直接导致了此药在商业上的惨败。2009年至2012年该产品全球销售额分别为166万、332 万、443万和454万美元，2013年销售额大幅下滑至270万美元，2014年停止销售。2017 年Catumaxomab正式退市。
（截至2024.3）
而真正成功实现了商业的第一款双抗药物，是安进的blinatumomab，其靶点是CD3和CD19，适应症是急性淋巴细胞白血病。该病的发病原因主要是B或T淋巴细胞祖细胞的恶性增殖。而blinatumomab既能选择性地靶向结合患者过度增殖的 B 细胞淋巴母细胞表面的CD19蛋白，同时特异性地结合T细胞表面的CD3蛋白，从而激活T细胞，通过活化的T细胞来识别和杀灭过度增殖的B细胞淋巴细胞。
blinatumomab自2014年12月上市以来，全球销售额稳定增长，年增速保持在20%-55%，从2015年的0.8亿美元增长到2022年的5.8亿美元，年复合增长率达24.3%。2023年该产品销售额更是获得了大幅度增长，销售额达到了8.61亿美元，
而双抗市场真正卷起来的时间，已经是快10年后的2022年了，这一年，罗氏的Mosunetuzumab、强生的Teclistamab和艾伯维的Epcoritamab均获批上市，且适应症均是针对淋巴瘤或者骨髓瘤，即都是血液肿瘤。
而这也是该双抗药物需要突破的一个难点，换句话说，是一个大的想象力空间。
对于血液肿瘤而言，虽然血液瘤的靶点也会在B细胞或者骨髓细胞上表达，但是T细胞对这些细胞的损伤是可逆的，因为这些B细胞或者骨髓细胞被杀伤后可以通过造血干细胞进行再补充，从而不会很大程度的影响机体的功能。但实体瘤的靶点在正常细胞中表达，如果T细胞对其进行杀伤，那么将会对机体机能产生不可逆的伤害。
此外，对于冷肿瘤（与热肿瘤相对，即免疫细胞无法渗透的肿瘤）而言，肿瘤的细胞外基质组成的天然的物理屏障，阻碍免疫细胞进入肿瘤实质中，而且肿瘤中的部分细胞因子如TGF-β和CXCL12等抑制T细胞的渗透，这些因子可以抑制体细胞的活性。
而如果双抗药物能先一步从血液瘤过渡到实体瘤，打开新的适应症，那么将会率先打入更大的市场，在规模庞大的实体瘤市场中分一杯羹。
据WHO数据，2021年全球新发癌症1975.8 万例，其中血液瘤新发患病例约130.5万例，占比不到10%。剩下的90%，都是新发实体瘤患者。一旦能够把该技术拓展到实体瘤领域，潜在的治疗人群拓展量将达到9倍。
总体来说，TCE双抗市场的将会是下一个肿瘤药物时代的主导角色之一。根据西南证券预测，随着未来双抗技术平台日益成熟，获批药物种类增多，预计我国双抗市场规模也将高速扩张，将由2021年的约5000万美元，到2030年有望达108亿美元，2022至2030年复合增长率高达81.7%。
03
国内TCE双抗实体瘤潮流
国内市场有意思的一点，在于跳过了血液瘤内卷的时代，大部分药企直接将TCE双抗的注意力瞄准在实体瘤领域，以减小和跨国MNC的差距，也是后发优势的一种体现。
而首当其冲的，便是创新药一哥百济神州，百济神州通过liscense in的方式引进了安进的TCE双抗大部分管线，获得了其在中国商业化的权利。
而进展最快的，则是从安进引进的blinatumomab，目前在中国它叫倍利妥，2020年1月，通过百济神州和安进公司正式达成的全球肿瘤战略合作，百济神州获得倍利妥在中国的商业化权益。2020年底它被附条件批准治疗前体B细胞急性淋巴细胞白血病的成人患者，第二年拓展适应症到了儿童患者。倍利妥在中国市场也确实得到了快速的放量，根据百济神州2023年年报，其营收已达到3.8亿元。
上文提到的tarlatamab今年也已经在中国开始了III期临床，如果临床时间以一年期计算，加上上市审批的一年，有望在2026年下半年左右上市，2027年正式进入商业化。此外，AMG160和AMG199皆已获批临床。此外，blinatumomab也被百济引进，目前正处于临床II期状态。
创新药一哥如此，二哥也紧随其后。信达的IBI389也是TCE双抗，CD3之外的靶点是CLDN18.2，胃癌适应症的经典靶点。今年的ASCO上，信达公布了该药物的I期临床数据。在先前至少接受过2线治疗的26名胃/胃食道结合部癌患者中，8名患者出现部分缓解（PR），11名患者疾病稳定（SD）。ORR为30.8%，DCR为73.1%。之后的试验中，它大概率会以一款优质的后线药物的身份出现。这个数据想比于康诺亚的ADC药物——CMG901的早期临床数据略胜一筹，其ORR为30.6%，DCR为70%。这也证明了双抗药物在实体瘤领域的未来疗效，将不会比ADC逊色。
而最有想象力的，则是百利天恒的四抗。四抗平台GNC是百利天恒真正的“黑科技”，它可以说是双抗的plus版本，四个抗体片段各司其职，分别结合T细胞活化受体、肿瘤相关抗原、免疫检查点受体和T细胞共刺激受体。当然，目前其三款四抗的管线仍然处于临床I期。此外，百利天恒的现金储备超过58亿，有足够的能力去推进这些前沿管线。
结语：血液瘤这一个时代的历史，很大程度上就是CAR-T和TCE双抗打冤家的历史。而TCE双抗则已经率先迈入了下一个时代，从小细胞肺癌到胃癌，TCE双抗在实体瘤领域大放异彩的时代，即将来临。
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