他汀类药物作为肺泡蛋白沉积症的新型药物疗法|引经据典[11] · 协和呼吸

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他汀类药物作为肺泡蛋白沉积症的新型药物疗法

Statin as a novel pharmacotherapy of pulmonary alveolar proteinsis

作者：

McCarthy C., et. al

翻译：

北京协和医院呼吸内科  田欣伦

文献来源：

Nat Commun. 2018 Aug 7;9(1):3127. 

DOI:

10.1038/s41467-018-05491-z

  摘    要  

肺泡蛋白沉积症是一种由于GM-CSF依赖的，巨噬细胞介导的表面活性物质清除减少，泡沫样的肺泡巨噬细胞功能异常，肺泡表面活性物质聚集，最终导致呼吸衰竭的一种临床综合征，其发病机制尚不清楚。本文检测到了肺泡巨噬细胞和表面活性物质的脂质聚集，解释了PAP的发病机制，评估了新的药物治疗途径。在PAP患者中，肺泡巨噬细胞的胆固醇出现明显升高，但是磷脂仅有非常轻微的升高，肺泡表面活性物质出现了胆固醇与磷脂比例的升高。口服他汀类药物治疗能改善自身免疫PAP患者的临床症状，生理学指标以及影像学，体外实验中，他汀治疗能降低肺泡巨噬细胞上清液中的胆固醇水平。在Csf2rb-/-小鼠模型中，他汀治疗能降低肺泡巨噬细胞中的胆固醇聚集，减轻PAP，体外实验中，他汀治疗能促进巨噬细胞的胆固醇外流。这些结果支持他汀可能作为一个PAP的治疗新途径。

 结果分析 

图1 PAP缓解与他汀治疗相关。

a. 患者诊断时、全肺灌洗后以及他汀治疗后的胸部HRCT 。HRCT采用定量肺实质分区分析（绿色代表正常肺实质，黄色代表磨玻璃密度以及网状的异常肺实质）。饼图显示的在肺部不同区域的肺实质浸润的程度占全部肺的体积，按照左右，上中下来分区；b. 诊断时的肺部病理；c. 肺部受累的比例图；使用他汀前后，患者需要氧气的情况（d），FVC（e）和DLCO（f）。数据按照均数±标准差显示。*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, ****P < 0.0001。

图2 PAP患者肺泡巨噬细胞的聚集以及被他汀纠正的情况。

a. 人肺泡巨噬细胞（AM）使用Diff-Quick (DQ)， Oil-red O (ORO)，periodic acid–Schiff (PAS)，或是电镜(EM)来展示。b. 薄层色谱法检测健康人（control）和PAP患者的AM中总脂质的情况。c. PAP或对照组AM胆固醇水平(n = 8 PAP/4 control)。d. PAP患者或对照的肺泡上清液中胆固醇与总磷脂的比例（n = 7 PAP/5 control）。PAP患者体外培养的AM有无他汀处理24小时后，总胆固醇(e)和SREBP2, NCEH, ABCA1, ABCG1mRNA水平(f ) (n = 3–6 per group). 据按照均数±标准差显示。 *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, ****P < 0.0001

图3 在Csf2rb−/−小鼠中，他汀治疗增强了巨噬细胞中胆固醇的外流，并减轻了PAP严重程度。

a–g. Csf2rb−/−小鼠接受他汀治疗6周，同龄未处理的Csf2rb−/−小鼠以及野生小鼠。疾病严重度采用肺泡灌洗液的浑浊度（a），总胆固醇(b)，肺泡巨噬细胞胆固醇(c)和Srebp2 d, Nceh e, Abca1 f, and Abcg1 的mRNA水平（d-g）来评估。Csf2rb−/−小鼠AMs（h,i）或是骨髓来源巨噬细胞(BMDMs)在他汀处理24小时后的胆固醇外流能力采用3H标记的胆固醇转化为Apo-A1 (h，j)或是HDL的百分比来表示(i, k)。按照均数±标准差显示(3–6 mice/group), *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, ****P < 0.0001

图4 他汀治疗PAP的机制示意图。

在GM-CSF信号缺失时，表面活性物质产生的胆固醇聚集在脂滴中明显增多，产生大量泡沫样的肺泡巨噬细胞（红色箭头显示GM-CSF诱导的信号减少）。他汀治疗导致了PAP患者的巨噬细胞中胆固醇清除增多（绿色箭头代表他汀对于泡沫样的肺泡巨噬细胞的作用）。

原文摘要

BACKGROUND

Pulmonary alveolar proteinosis (PAP) is a syndrome of reduced GM-CSF-dependent, macrophage-mediated surfactant clearance, dysfunctional foamy alveolar macrophages, alveolar surfactant accumulation, and hypoxemic respiratory failure for which the pathogenetic mechanism is unknown. Here, we examine the lipids accumulating in alveolar macrophages and surfactant to define the pathogenesis of PAP and evaluate a novel pharmacotherapeutic approach. In PAP patients, alveolar macrophages have a marked increase in cholesterol but only a minor increase in phospholipids, and pulmonary surfactant has an increase in the ratio of cholesterol to phospholipids. Oral statin therapy is associated with clinical, physiological, and radiological improvement in autoimmune PAP patients, and ex vivo statin treatment reduces cholesterol levels in explanted alveolar macrophages. In Csf2rb-/- mice, statin therapy reduces cholesterol accumulation in alveolar macrophages and ameliorates PAP, and ex vivo statin treatment increases cholesterol efflux from macrophages. These results support the feasibility of statin as a novel pathogenesis-based pharmacotherapy of PAP.

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作者介绍

田欣伦

副主任医师 副教授

擅长 : 呼吸系统常见病、以及支气管扩张、肺泡蛋白沉积症等间质性肺病的诊治。

中华医学会呼吸分会感染学组委员，中国医师协会呼吸医师分会疾病预防工作委员会委员，中国医师协会呼吸医师分会青年工作委员会委员，中国研究型医院学会罕见病分会理事。2011年至2012年作为访问学者在美国Mayo Clinic呼吸及危重症科学习。

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文字来源：田欣伦

栏目负责：黄    慧

版面编辑：陈珂琪

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