抗PD-1术前新辅助免疫治疗非小细胞肺癌的病理缓解特征：尝试建立定量免疫相关病理缓解标准 | 引经据典[9] · 协和呼吸

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抗PD-1术前新辅助免疫治疗非小细胞肺癌的病理缓解特征：尝试建立定量免疫相关病理缓解标准

Pathologic Features of Response to Neoadjuvant Anti-PD-1 in Resected Non-Small Cell Lung Carcinoma: A Proposal for Quantitative Immune-Related Pathologic Response Criteria (irPRC)

关键词

新辅助治疗，PD-1，肺癌，病理缓解，irPRC

作者：

Cottrell TR, et. al

翻译：

北京协和医院呼吸内科  徐燕  王孟昭

文献来源：

Ann Oncol. 2018 Jul 6.

DOI:

10.1093/annonc/mdy218

背景研究

可切除非小细胞肺癌，术前应用免疫检查点抑制剂Nivolumab新辅助治疗的2期临床试验结果，在NEJM杂志上全文发表（Forde PM, Chaft JE, Smith KN et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med 2018.）。在该研究中，仅有10%（2/20）患者在手术切除时达到影像学的客观缓解，参考新辅助化疗标准，45%（9/20）切除肿瘤显示了大病理缓解（MPR）（定义为切除时≤10%残余活肿瘤（residual viable tumor，RVT）），MPR预示改善患者长期预后。

由于传统化疗和免疫治疗的不同的作用机制，作者假设免疫治疗的病理缓解的组织病理学特征不同于化疗。因此，有必要建立抗PD-1新辅助治疗病理缓解的评价标准，以充分评估抗PD-1新辅助治疗后的手术切除标本，为今后免疫新辅助治疗的临床研究提供参考。

因此，《ANNALS OF ONCOLOGY》发表的这项临床研究，详细的分析了抗PD-1新辅助治疗患者的病理缓解特征，尝试建立一种新的定量免疫相关病理缓解标准（irPRC），用于抗PD-1新辅助治疗非小细胞肺癌术后病理评估。

患者与方法

来自首个抗PD-1新辅助免疫治疗临床研究（nivolumab，NCT02259621）的20名非小细胞肺癌患者，术后完整的肿瘤切除和纵膈淋巴结清扫标本。研究者分析了这20例患者的免疫新辅助治疗后手术切除标本的HE染色切片，并对治疗前的肿瘤活检标本和术前的影像学肿瘤测量也进行了评估。4个不同的病理学家，分别先应用化疗评价标准(%cRVT)对所有肿瘤标本进行评分，经过两周的洗脱期，他们接受了免疫相关的病理缓解标准（Immunerelated pathologic response criteria, irPRC）培训，之后对19例术后标本进行了irPRC评分。

结   果

1、术前CT评估的肿瘤最大径与大体病理标本的肿瘤最大径有很好的一致性（图 1A-B.）。研究者发现肿瘤回缩床（免疫介导的肿瘤清除区域）可以解释之前发现的CT影像学与残余活肿瘤病理评估间的差异。显微镜下显示：肿块的组成有较大的差异性，可由纤维炎性区域完全替代肿瘤（pCR）到肿块完全由肿瘤细胞组成（图 1C）。

图1. 影像学和大体病理标本测量的“肿块”包含免疫介导的肿瘤回缩

2、NSCLC手术标本免疫介导修复的病理特征

免疫介导的肿瘤回缩床有三个特征: ①、免疫活化-密集的肿瘤浸润淋巴细胞，巨噬细胞和三级淋巴结构；②、大规模的肿瘤细胞死亡-胆固醇裂缝；③、组织修复-血管新生和纤维化增生。大病理缓解患者，每一个特征都有富集，无缓解的患者，这些特征少见。这种特异性的组织学表现在任何治疗前标本中均没有发现。

图2.  NSCLC手术标本免疫介导修复的病理特征

3、肿瘤回缩床的组织病理学特征被用于建立irPRC。这些标准在不同病理学家间可重复。尤其是，%irRVT对比%cRVT，提高了观察者间的一致性，每病例变异性减低（5%（0-29%）vs. 10% （0-58%），p=0.007）；一个标本内，病理学家们评分的中位标准差降低了两倍（4.6 vs 2.2，p=0.002）。

图3.  % irRVT图示（A）及不同病理学家评估%irRVT对比%cRVT的一致性分析（B、C）。

%irRVT=（残余活肿瘤面积/总肿瘤床面积）*100，而总肿瘤床=回缩床+RVT+坏死。irRVT （篮圈），总肿瘤床（绿圈）

结   论

irPRC可被用于免疫治疗疗效的标准化病理评估。但需要长期随访确定irPRC作为无复发生存和总生存的替代指标的可靠性。

原文摘要

Background

Neoadjuvant anti-PD-1 may improve outcomes for patients with resectable NSCLC and provides a critical window for examining pathologic features associated with response. Resections showing major pathologic response (MPR) to neoadjuvant therapy, defined as <10% residual viable tumor (RVT), may predict improved long-term patient outcome. However, %RVT calculations were developed in the context of chemotherapy (%cRVT). An

immune-related %RVT (%irRVT) has yet to be developed.

Patients and Methods

The first trial of neoadjuvant anti-PD-1 (nivolumab, NCT02259621) was just reported. We analyzed hematoxylin and eosin-stained slides from the post-treatment resection specimens of the 20 patients with non-small cell lung carcinoma who underwent definitive surgery. Pre-treatment tumor biopsies and pre-resection radiographic ‘tumor’ measurements were also assessed.

Results

We found that the regression bed (the area of immune-mediated tumor clearance) accounts for the previously noted discrepancy between CT imaging and pathologic assessment of residual tumor. The regression bed is characterized by (1) immune activation—dense tumor infiltrating lymphocytes with macrophages and tertiary lymphoid structures; (2) massive tumor cell death—cholesterol clefts; and (3) tissue repair—neovascularization and proliferative fibrosis (each feature enriched in major pathologic responders vs. non-responders, p<0.05). This distinct onstellation of histologic findings was not identified in any pre-treatment specimens. Histopathologic features of the regression bed were used to develop “Immune-Related Pathologic Response Criteria” (irPRC), and these criteria were shown to be reproducible amongst pathologists. Specifically, %irRVT had improved inter-observer consistency compared to %cRVT [median per-case %RVT variability 5% (0-29%) vs. 10% (0-58%), p=0.007] and a two-fold decrease in median standard deviation across pathologists within a sample (4.6 vs. 2.2,p=0.002).

Conclusions

irPRC may be used to standardize pathologic assessment of immunotherapeutic efficacy. Long-term follow-up is needed to determine irPRC reliability as a surrogate for recurrence-free and overall survival.

Key words

neoadjuvant, PD-1, lung carcinoma, pathologic response, irPRC

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作者介绍

徐 燕

医学博士  主治医师

2008年毕业于南开大学临床医学专业，获得医学硕士学位，在职期间师从李龙芸教授、王孟昭教授，获得北京协和医学院呼吸内科博士学位。

2008年进入北京协和医院从事临床医疗工作。目前担任北京协和医院呼吸内科主治医师。擅长肺部恶性肿瘤的诊断和治疗。熟悉哮喘、慢性阻塞性肺病、肺部感染等常见及疑难呼吸系统疾病的诊断和治疗。

工作期间发表综述、论著、病例报道以及SCI文章十余篇，参编专著1部。参与科室所承担的多项国际、国内多中心肺癌相关临床研究。

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文字来源：徐 燕  王孟昭

栏目负责：黄    慧

版面编辑：陈珂琪

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