什么样的肺癌患者才可以吃靶向药物？| 科普小课堂[11] · 协和呼吸
科普小课堂
第 11 期
什么样的肺癌患者才可以吃靶向药物？
近二十年来，肺癌的诊治一直在精准治疗的康庄大路上快速前进。
现在，虽然肺癌的发病率逐年升高，但是我们的诊治手段也在逐渐增长和成熟，肺癌患者的平均生存期也在逐年的延长。现如今，按照肺癌的分子生物学特征来选择的个体化治疗给肺癌患者带来了很大的生存获益，越来越多的分子靶点被发现，越来越多的靶向药物被研发并用于临床。
人们对于肺癌的治疗的了解，早已不局限于化疗和放疗，靶向治疗、免疫治疗这些新名字也逐渐被大家所认识。尤其是肺癌的患者或其家属，通过各种网络、宣传，都或多或少知道这些名字或药物。于是作为医生，我们经常能碰见这样或类似的场景：
场景一
患者发现肺部阴影，多发转移，行支气管镜检查未取到病理，建议患者行CT引导下肺穿。家属认为取活检等病理又要等待将近2周时间，会耽误病情，要求大夫：给我们开点药吧，就开那个靶向药物。
场景二
患者被病理诊断小细胞肺癌，广泛期，建议收入院行化疗。患者取出一盒易瑞沙，称已经服用易瑞沙1周，某个病友建议他吃的，说得了肺癌就得吃靶向药物，目前吃了也没副作用，可不可以先不打化疗，吃一段时间再看看？
声明
对于这些情况，我们必须声明：靶向治疗是一种好的治疗方式，但并不是所有的肺癌患者都适用靶向治疗，只有经过选择的患者才能从靶向药物的治疗中获益。
那么，到底什么样的肺癌患者，在什么情况下才可以吃靶向药呢？以下我们就这些问题进行逐一解答：
Question 1
问
所有类型的肺癌都适合靶向治疗吗？
答
不是所有类型的肺癌都适合靶向治疗。
病理学类型上，肺癌可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两大类，这两大类在临床特点、治疗方法、预后上都有很大的差别。到目前为止，所有的靶向治疗药物都是用于治疗非小细胞肺癌的，小细胞癌迄今尚无明确的驱动基因和相应的靶向药物。因此对于病理诊断为小细胞肺癌者，不需要靶点检测，也不考虑靶向治疗。目前的靶向药物只适用于非小细胞肺癌的患者。
Question 2
问
所有的非小细胞肺癌都可以靶向治疗吗？
答
所谓靶向治疗，有“靶”才能“靶向”，如果没有靶点，那么靶向药物将无用武之地。而靶点，是指跟肿瘤驱动相关的一些基因改变。对于中国的非小细胞肺癌，最重要的两个靶点为发生在表皮生长因子受体上的突变（EGFR突变）和棘皮动物微管相关类蛋白4－间变淋巴瘤激酶和融合突变（EML4-ALK融合突变，简称ALK阳性）。EGFR敏感突变在非鳞非小细胞肺癌或非小细胞肺癌中的腺癌中的发生率在50%左右，ALK阳性的发生率为5-7%左右，另有ROS1 、cMET等一些少见突变，因此具有明确驱动基因且有相应的靶向药物可以选择的肺癌将近60%。
而相应的靶向药物方面，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI，包括厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼等）在EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者中有效率达70%， ALK抑制剂针对ALK阳性患者也具有类似的客观有效率。而相应的，铂二联作为经典的化疗对于非小细胞肺癌的有效率仅30％左右，两者之间形成了明显的对比，因此对于具有EGFR突变或ALK阳性的患者，EGFR TKI和ALK 抑制剂这些相应的靶向药物是治疗的首选。但是对于明确没有突变的患者，靶向药物的有效率却仅1%左右，绝大部分无突变的患者服用靶向药物是无效的，对这部分无突变的患者，化疗反而是更佳的治疗选择。因此靶向药物的高效性是有条件的，只针对有相应靶点的非小细胞肺癌患者。
Question 3
问
那么我们怎么能知道病人是否有靶点呢？
答
根据前一问题的解答，我们需要知道肺癌患者是否有靶点，就必须进行基因检测，根据靶点信息来选择治疗。这里面有几个问题需要明确。
第一、什么样的患者需要行靶点检测？
如前所述，非小细胞肺癌的患者中50-60%的可能存在可治疗的靶点，主要是腺癌的患者，所以对于腺癌患者原则上均应该进行基因检测，鳞癌患者出现靶点的几率相对较低，尤其是那些具有长期大量吸烟史的病理上为纯粹的鳞癌的男性患者，但是对于腺鳞癌（混合型）或女性不吸烟患者的鳞癌或不典型鳞癌，仍有基因突变的可能，也需要进行基因检测。
第二、用什么标本进行基因检测？
基因检测的金标准来自于组织检测的结果，因此对于初治的患者我们已经尽可能的获取足够多的标本来进行基因检测，在少数情况下组织标本不可获得时，血液标本的检测可以作为有效的补充，但是对于阴性结果，仍需要考虑假阴性的可能。
第三、用什么方法进行检测？
以往，在靶向药物的发展过程中，EGFR突变通过PCR相关的方法进行检测，ALK通过FISH PCR或者Ventana免疫组化的方法进行检测，这些都是相应的靶点单基因检测的金标准。但是随着检测技术和治疗的发展，这些单基因检测方法慢慢的显示出一些不足，首先他们不能检测出更多潜在的少见靶点和可能与疗效有相关性的伴随突变，其次单基因逐个检测需要更多的样本。目前国家尚未批准将二代测序检测方法广泛用于临床，但由于二代测序技术敏感性更高，检测的基因谱更广，且能得出基因突变丰度，充分地提供靶点信息，可能会成为今后发展的方向。
只有查到明确的EGFR 突变、ALK融合突变或其他靶点，才能选择相应的靶向药物进行治疗。
Question 4
问
查到靶点后，就可以进行靶向治疗了吗？
答
查到靶点提示患者对相应的靶向药物敏感，然而要确认最佳的个体化治疗方案，还应确认患者的肿瘤分期。因此，我们往往在患者等待在分子检测的同时，还需要对患者进行全面的评估，包括PET－CT、头颅增强MRI，胸腹增强CT等，目地是为了准确的进行临床分期。靶向药物虽然疗效好，但是都无一例外的会出现耐药，适用于局部晚期或转移性疾病。对于早期可以手术的患者，手术根治则是更好的根治性治疗方式，术后再根据手术病理分期选择相应的辅助治疗。靶向治疗也是具有敏感突变患者术后辅助治疗的一种选择，但是作为初始治疗，手术始终是早期肺癌的首选。
温馨提示
总之，靶向药物高效低毒，用药方便，对于具有相应靶点的晚期肺癌患者是首选的治疗方法。在服药前，必须首先确认病理，检测驱动基因，并明确临床分期，由此选择出适合靶向药物的患者以及适合其他治疗的患者，再分别进行相应治疗。在北京协和医院我们遵循这些原则，为广大患者提供帮助。只有将靶向药物真正应用于那些具有相应靶点的晚期肺癌患者，才能给患者带来最大的生存获益。
作者介绍
王汉萍
北京协和医院呼吸内科主治医师
医学博士，毕业于中国协和医科大学临床医学专业八年制，先后于北京协和医院内科及呼吸科工作十余年，具备扎实的内科基本功，掌握呼吸科常见疾病的诊治，目前主攻方向为肺癌的诊治，参与多个国际多中心及国内新药临床研究，在肺癌靶向治疗、免疫治疗、化疗及各种肺癌并发症处理方面具有丰富的临床实践经验。
擅长：肺癌诊治
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文字来源：王汉萍
栏目负责：田欣伦
栏目编辑：陈珂琪
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