【刚刚】FDA提前批准第2款RNAi药物Givlaari上市，定价每年57.5万美元

今天，FDA提前批准Alnylam的Givosiran（商品名Givlaari）上市，成为继Onpattro（patisiran）之后，第二个在美国上市的RNAi药物，适应症为治疗一种叫做急性肝卟啉病（AHP）的超级罕见病。这比预期的2020年2月提前了3个月。

AHP患者经常会遭受慢性疼痛和无法忍受的、致衰性的疾病发作，可用的治疗方案有限。

Givlaari是治疗AHP的一款改革性药物，是一款皮下注射的RNAi药物，它能够靶向降解编码ALAS1蛋白的mRNA。ALAS1是合成ALA和PBG的重要蛋白酶，每月接受Givlaari治疗能够显著持久地降低肝脏中ALAS1的水平，从而将具有神经毒性的ALA和PBG的水平降低到正常范围。

这款疗法曾经获得美国FDA授予的突破性疗法认定和欧盟EMA授予的PRIME认定，同时获得了FDA和EMA授予的孤儿药资格，以及FDA授予的优先审评资格。

RNAi的研究之路

1998年，Andrew Fire教授和Craig Mello教授首次在微小线虫（秀丽线虫）中发现了一小段可以选择性沉默基因的双链RNA。基于上述发现，两位教授一起获得了2006年的诺贝尔生理学奖或医学奖。

Andrew Fire教授（左）和Craig Mello教授（右）

在秀丽隐杆线虫中的研究表明，双链RNA与一种叫做Dicer的蛋白质复合物结合，这种复合物将其切割成片段，然后组装成RNA诱导的沉默复合物（RISC）。

在该复合物中，RNA片段的1条链被切割，并且剩余的RISC-RNA链置于相应的mRNA区段上，最终破坏mRNA并编码蛋白。研究人员猜测，这种机制可能是为了防御病毒和跳跃基因而进化来的。

基于上述发现，如果我们可以人工编程搜索引擎，例如我们给它一个搜索查询，它就会找到并调整我们的目标信息，进而沉默与疾病相关的基因，发挥治疗作用。

值得注意的是，线虫与人类密切相关，并且这种基因表达和调节机制是如此古老和高度保守，所以我们有充分理由相信它可能与许多有机体存在潜在的强相关性。

2001年，有研究证实，RNAi也可用于沉默哺乳动物的基因。

随后，一系列动物研究证明RNAi可用于治疗疾病。其中，有研究人员发现RNAi可用于抑制HIV受体或HIV基因的体外复制，预防自身免疫性肝炎等。

这些研究进展引发了科研工作者、大型药企、资本界对RNAi疗法的关注。当时有一些研究人员能够在1年多的时间内实现从寻找目标基因到I期临床试验，甚至许多研究人员直接创立了初创制药公司，同时罗氏、辉瑞等制药巨头也在开发RNAi疗法方面投入了大量资金。

但是，人们很快就发现了RNAi领域最大的问题，即双链RNA的传递问题。RNA通常非常不稳定，特别是当你将其与血液或间质液一起使用时，它会被迅速降解。并且RNAi的不良反应也陆续出现，例如RNAi可以敲除与目标基因共享核苷酸组合的序列，并触发免疫反应。

这些困难导致罗氏和辉瑞在2010年和2011年缩减了对RNAi的研究经费。但是，我们有理由相信，Alnylam的成功将有望重整RNAi领域。

的确，Alnylam做到了！

2018年8月10日美国FDA宣布批准了全球首款RNAi（RNA interference）药物——Onpattro（patisiran），定价为45万美元/年，折后约34.5万美元/年。

现在又有第二款RNAi药物Givosiran（商品名Givlaari）被FDA批准上市。

Alnylam的第三个RNAi药物lumasiran明年有望上市。

ENVISION三期临床试验

Givosiran（商品名Givlaari）被FDA批准上市根据的是一个叫做ENVISION的三期临床试验，该试验包含了94名AHP患者。在为期6个月的治疗期内，患者随机接受每月皮下注射Givlaari（2.5mg/kg）或安慰剂。

试验结果表明，与安慰剂相比，接受Givlaari治疗的患者发病频率降低74%、一半患者完全没有发病。

Givlaari在ENVISION临床试验中的详细疗效和安全性数据

Givlaari定价每年57.5万美元

这一批准比预期的2020年2月提前了3个月，以至于Alnylam公司有点措手不及，不过还是会马上开始供药。

Givlaari定价每年57.5万美元，打折后44.2万。和第一个上市的Onpattro一样，Givlaari将根据患者受益程度调整价格。

另外Givlaari还将根据受益人数调整价格，如果人数超出预期值将打折力度会增加，这是首款所谓prevalence-based定价药物。Givlaari此前获得优先审批和突破性药物地位，预计峰值销售6-7亿美元。

Givlaari也是第一个应用GalNac技术上市的RNAi药物，第一个上市的Onpattro用的是毒性较大的脂质体递送技术。

RNAi药物不鸣则已一鸣惊人

RNAi药物能在不到20年内不鸣则已一鸣惊人，成熟速度高于基因疗法，GalNac是关键。

GalNac受体ASGPR不仅在肝细胞选择性表达、增加治疗窗口，而且表达水平超高、运载效率和吞吐量也高于其它受体。虽然这令RNAi药物目前主要局限在肝脏疾病，但肝脏的疾病并不少见，包括PCSK9这样常见大众病靶点。

除了已经获批的Onpattro和Givlaari以外，Alnylam的第三个RNAi药物lumasiran明年有望上市，它是治疗1型原发性高草酸尿症。

毫无疑问，随着相关技术的不断进步，未来RNAi疗法会取得更多的突破。

参考资料：

1. Alnylam Announces Approval of GIVLAARI™ (givosiran) by the U.S. Food and Drug Administration (FDA)

2. FDA approves first treatment for inherited rare disease

3. Givosiran An Investigational RNAi Therapeutic for Acute Hepatic Porphyrias

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