ALK之路 | 非小细胞肺癌患者EGFR & ALK双突变，该何去何从？

关于EGFR & ALK双突变患者的用药选择策略。

专家简介

储天晴教授

上海交通大学附属胸科医院呼吸内科主任医师、博士、硕士生导师。中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委，CSCO抗血管靶向委员会委员，CSCO肺癌学组青年委员，中国抗癌协会肿瘤微环境专委会委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专业青年委员会委员，中华医学会中华肺癌学院执行秘书长，上海市医学会科普专委会委员，世界华人肿瘤医师协会委员。

 肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤第1位，其中80%-85%的患者为非小细胞肺癌（NSCLC）。NSCLC患者的5年生存率约为15%，约70%的NSCLC患者确诊时即为晚期^[1]。

以基因为导向的合理化、个性化靶向治疗，成为NSCLC的研究热点，尤其是以表皮生长因子受体（EGFR）和间变淋巴瘤激酶（ALK）为靶点的药物的发现，在NSCLC个体化治疗的发展中具有里程碑的意义。
当前，对于EGFR或ALK等基因单突变患者，靶向治疗将晚期/转移性NSCLC(Ⅳ期)患者的总体生存期约提高了10～12个月^[1]。相比之下，EGFR & ALK双突变患者的诊疗尚不明朗。由于发病率低、样本数量不足，关于EGFR & ALK双阳性发生的分子机制、生物学行为、患者临床病理特征、针对性治疗方案仍需要深入探索并寻找有力的循证依据。01
双突变率为5%-15%，且与检测方法的敏感性相关通常认为，驱动基因均是互排存在的，既往多项研究显示，NSCLC中EML4-ALK重排与EGFR 及K-RAS突变是互为独立的、不共存的分子事件^[2]。但伴随着二代基因测序（NGS）检测技术的发展，临床中发现部分患者存在双基因驱动突变或多驱动基因突变，EUTAC研究首次证实了EGFR与ALK双突变的存在^[3]。
多项研究表明，ALK阳性患者合并EGFR突变的发生率为5%-15%。EURTAC研究中双突变概率为15.8%（RT-PCR法），LCMC（肺癌突变联盟） Ⅱ项目中双突变概率为4.1%，提示其机制可能为同时存在于同一肿瘤细胞或者不同肿瘤细胞不同的突变（表1）^[4]。 表1：EGFR & ALK 双突变发生率 2015年，韩国学者在Ann Oncol发表了一篇关于EGFR/ALK双突变的文章。研究纳入1445例韩国NSCLC患者，采用直接测序法和FISH发现双突变发生率0.3%（4/1445）；再对ALK阳性患者进行NGS检测，又发现10例EGFR突变，双突变发生率增加至1%（图1）。相信随着检测深度和灵敏度的提高，未来双突变发生率会增加^[5]。为了践行个体化精准治疗，《中国原发性肺癌诊疗规范(2018年版)》和《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南 2019》推荐EGFR和ALK平行检测，可以有效避免双突变的漏检。 图1：EGFR & ALK双突变百分率逐渐提高 02
了解双突变机制，这3个方面值得关注！现今EGFR和ALK双突变分子机制尚未明确，关于2种基因状态的交叉分析、临床特征对比和更多针对二者基因的深入探索亦为亟待，其对不同基因表达的NSCLC患者、特别是双突变患者选择更为细化的个性化治疗方案选择和预后评估均有重要指导意义。

■ 关注肿瘤异质性

就目前来说，研究认为EGFR & ALK双突变患者在肿瘤组织中出现高度异质性^[6]（图2），肿瘤异质性和肿瘤细胞克隆演化会影响治疗选择和疗效。肿瘤异质性有两大类型：个体间的差异化和肿瘤内的异质性。EGFR & ALK双突变患者的肿瘤异质性体现在，两种突变可以发生在不同的肿瘤细胞中，也可以发生在同一肿瘤细胞，而对于不同的异质性情况，临床治疗的方案和获益可能会有较大差异。 图2：EGFR & ALK双突变患者的肿瘤异质性
肿瘤异质性假说认为双突变是多克隆起源，单一靶向治疗只能对部分肿瘤细胞有效。既往有研究通过激光显微切割技术，对不同的肿瘤组织区域进行了分子诊断，结果发现，在同一肿瘤的不同区域存在着不同类型的分子分型和组合。肿瘤异质性分析对治疗方案确定及疗效评估有临床指导意义，对于双突变存在于不同肿瘤细胞中的情况，可能需要同时使用两种酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）才能很好地控制疾病^[7]。
■ 检测受体磷酸化水平
报道发现EGFR & ALK双突变也可以存在于同一癌细胞上。同一个肿瘤出现两个驱动基因，肿瘤发生和进展同时依赖于两个激酶还是其中一个，目前还不清楚。因此，弄清楚两个受体的激活状态对靶向治疗的选择十分关键，ALK或EGFR磷酸化的水平可能对治疗有帮助（图3）。
目前认为，如果pEGFR＞pALK，选择EGFR-TKIs；如果pEGFR=pALK，对EGFR-TKIs和ALK-TKIs均敏感，或者可以选择二者联合；如果pEGFR＜pALK，对ALK-TKIs敏感^[8]。 图3：ALK或EGFR磷酸化的水平可能对治疗有帮助
此外，EGFR & ALK双突变靶向治疗的耐药机制探索发现，大部分EGFR & ALK双突变靶向治疗耐药机制与典型的EGFR或ALK耐药机制相似，EGFR突变丢失可能是双突变患者重要的耐药机制。
■ 检测EGFR突变丰度
突变丰度是体现肿瘤异质性的一个重要指标。根据探讨EGFR基因突变丰度差异性的研究，血液中EGFR突变丰度与疗效有关：EGFR突变丰度高的患者靶向药物疗效最好，低丰度的患者效果较差，没有突变的患者没有效果^[9]。这与EGFR突变细胞比例以及基因融合比例的不同有关。
在EGFR & ALK双突变患者中，低丰度EGFR突变患者更多见，因而EGFR-TKIs的疗效较低，运用ALK-TKIs可能更有效。03
两种TKIs均有效，双突变患者治疗如何选择？既往有病例报道显示，双突变患者接受EGFR/ALK 的靶向药物（EGFR-TKIs和ALK-TKIs）治疗均有效^[10]（图4），至于治疗方案该如何优化，尚缺乏统一的共识。目前有三种临床管理双突变患者的思路：优势单一靶点管理（单靶点的分子状态评估与用药疗效的关系）、两种TKIs序贯治疗、同时使用两种TKIs。 图4：双突变患者，吉非替尼与克唑替尼均有效
汇总既往29例EGFR & ALK双突变患者发现：22例患者接受EGFR-TKIs治疗，1例达到完全缓解（CR），13例达到部分缓解（PR），4例疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）达到81.8%；9例患者接受克唑替尼治疗，1例CR，4例PR，3例SD，DCR达到88.9%^[11]。这提示单一靶点的管理可以使双突变患者疾病缓解，为双突变患者带来生存获益。 ■ 有研究证实EGFR-TKIs优于ALK-TKIs 一项研究纳入11例双突变患者，除中位年龄外，其余临床病理学特征基本相同，全部接受EGFR-TKIs治疗，一线治疗10例[9例疗效确切生存期延长；1例快速进展，无进展生存期（PFS）较短]；1例二线克唑替尼治疗有效进展后换用EGFR-TKIs疗效不佳（图5左）。5例先后接受EGFR和ALK抑制剂治疗患者，4例一线选择EGFR-TKIs（3例临床获益，但进展后序贯克唑替尼疗效不佳），1例二线克唑替尼治疗获益，进展后换用EGFR-TKIs同样疗效不佳（图5右）^[12]，证实对于部分双突变患者，EGFR-TKIs优于ALK-TKIs。 图5：不同治疗对OS的贡献 ■ 有研究证实ALK-TKIs优于EGFR-TKIs 一项纳入14例EGFR & ALK双突变患者的研究中，其中3例患者进行一线吉非替尼治疗：1例SD；2例PD，其中1例进展后接受二线克唑替尼取得PR 。3例患者进行一线克唑替尼治疗：7例PR，1例SD，客观缓解率（ORR）85.7％， PFS为5-43个月^[13]（表2），证实对于部分双突变患者，ALK-TKIs优于EGFR-TKIs。 表2：ALK-TKIs优于EGFR-TKIs
此外，有病例报道证实化疗+ALK-TKIs治疗EGFR和ALK双突变肺腺癌有效（图6）^[14]，表明ALK-TKIs+化疗/抗血管药物或是可以尝试的方案之一。 图6：化疗+ALK-TKIs治疗相关病例
那么让我们来看看二代ALK抑制剂阿来替尼治疗EGFR、ALK双突变的1则病例报道。

病例

 63岁女性患者，肺部腺癌（ⅢB期），EGFR和ALK双突变，以厄洛替尼作为一线治疗，病情稳定。由于患者出现IV级皮疹、III级疲劳和厌食，厄洛替尼治疗44天后停用，予以阿来替尼治疗。 患者口服阿来替尼600mg 2次每天治疗30天后，CT示原发病灶（最大直径15mm）及纵隔淋巴结缩小（图8C）。疗效达到PR^[16]。图8：C为阿来替尼治疗30天后，肿瘤及纵膈淋巴结（箭头所示）减小
  以上病例提示，对于EGFR和ALK双突变的患者，ALK-TKI应该是非常重要的治疗药物之一，而且新的二代TKI，比如阿来替尼等在治疗过程中表现不俗，未来可期。 

小结

EGFR & ALK双突变发生率可能与种族、检测技术、检测方法和肿瘤分期等因素相关。双突变患者多见于女性、东亚、不吸烟、IV期肺腺癌，EGFR少见突变发生率高。

EGFR & ALK双突变患者选用EGFR-TKIs或ALK-TKIs均有一定程度的疗效，单药EGFR-TKIs或ALK-TKIs靶向治疗有效率约为60%^[17]，有报道指出，使用ALK-TKIs有效应答率偏高于EGFR-TKIs及其他治疗，ALK-TKIs阿来替尼是EGFR & ALK双突变患者的治疗优选^[16]。

故EGFR & ALK双突变患者一线可考虑选择靶向治疗，化疗可作为后线治疗的选择。双突变的预后可能较单驱动基因突变差，但通过合理靶向治疗后总生存能维持在18个月左右^[17]。

目前对双突变的起源和耐药机制研究较少，单克隆起源或多克隆起源假说有待证实，靶向治疗耐药后二次活检对后续治疗选择十分重要。许多问题值得思考和研究，需要更多临床和基础研究来回答，以便给患者提供合理的个体化药物治疗。

 

参考资料

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